Hyponatriämie und Herzinsuffizienz: Ein Marker für eine erhöhte Mortalität und ein Ziel für die Therapie

Zusammenfassung

Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten chronischen Erkrankungen in der entwickelten Welt. Es ist gekennzeichnet durch neurohormonelle Aktivierung mehrerer Systeme, die zu klinischer Verschlechterung und signifikanter Morbidität und Mortalität führen können. In dieser Hinsicht ist Hyponatriämie auf eine unangemessene und anhaltende Vasopressin-Aktivität trotz Hypoosmolalität und Volumenüberlastung zurückzuführen. Hyponatriämie ist auch auf die Verwendung von Diuretika zurückzuführen, um die Volumenüberlastung zu bewältigen. Wenn Hyponatriämie auftritt, ist dies ein Marker für den Schweregrad der Herzinsuffizienz und identifiziert Patienten mit erhöhter Mortalität. Die jüngste Einführung spezifischer Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten bietet einen gezielten pharmakologischen Ansatz für diese pathophysiologischen Störungen. Bisher haben klinische Studien mit Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten eine Zunahme der Ausscheidung von freiem Wasser, eine Verbesserung des Serumnatriums, eine bescheidene Verbesserung der Dyspnoe, aber keine Verbesserung der Mortalität gezeigt. Weitere klinische Studien mit diesen Wirkstoffen sind erforderlich, um ihre spezifische Rolle bei der Behandlung von chronischer und dekompensierter Herzinsuffizienz zu bestimmen.

1. Einleitung

Herzinsuffizienz (HF) ist eine zunehmend häufige Erkrankung, wobei jüngste amerikanische Daten ein Lebenszeitrisiko von 1 zu 5 für beide Geschlechter und über 5 Millionen derzeit betroffene Patienten aufzeigen . Zusätzlich zu den häufigen Erkrankungen steigen Morbidität und Mortalität, die auf HF zurückzuführen sind, mit über 1,1 Millionen Krankenhausentlassungen und 1 von 8 Sterbeurkunden, in denen Herzinsuffizienz im Jahr 2006 erwähnt wird, weiter an . HF hat eine jährliche Sterblichkeit von 20% pro Jahr nach der Diagnose, und seine geschätzte wirtschaftliche Belastung in den Vereinigten Staaten betrug 2009 37,2 Milliarden US-Dollar .

Obwohl sich HF hauptsächlich mit kardiopulmonalen Symptomen manifestiert, ist Hyponatriämie bei dieser Patientenpopulation sehr häufig. Tatsächlich ist Hyponatriämie (variabel definiert als Serumnatrium < 1342-136 mmol / l) bei über 20% der mit HF ins Krankenhaus eingelieferten Patienten vorhanden . Es ist nicht nur ein häufiges Ereignis, sondern es wurde wiederholt gezeigt, dass es ein Marker für eine erhöhte Mortalität in der HF-Bevölkerung ist .

Wie in dieser Arbeit diskutiert wird, tragen sowohl die maladaptiven neurohormonellen und renalen Veränderungen als auch die diuretische Behandlung von HF zur Entwicklung von Hyponatriämie bei . Insbesondere das hintere Hypophysenhormon Vasopressin führt zu renaler Wasserretention und Hyponatriämie. So wie, Die kürzlich entwickelten Vasopressin-Antagonisten stellen ein attraktives Ziel für die Behandlung von Hyponatriämie bei HF dar .

2. Physiologie der Wasserbehandlung

Um die Pathophysiologie der Hyponatriämie bei HF zu verstehen, ist es wichtig, die grundlegende Physiologie der renalen Salz- und Wasserbehandlung zu verstehen. Mit Ausnahme der psychogenen Polydipsie und der geringen Aufnahme gelöster Stoffe über die Nahrung stellen im Wesentlichen alle Fälle einer echten Hyponatriämie ein Versagen dar, maximal verdünnten Urin auszuscheiden. Bei normaler Nierenfunktion hängt dieses Versagen meistens mit der Wirkung von Vasopressin (AVP) zusammen.

AVP ist ein Hormon, das in den supraoptischen (SOHN) und paraventrikulären Kernen des Hypothalamus synthetisiert und aus der hinteren Hypophyse freigesetzt wird . Seine Wirkungen sind vielfältig und hängen mit dem betroffenen Rezeptor zusammen (Tabelle 1). Die Bindung an den V1a-Rezeptor führt zu einer Kontraktion der glatten Gefäßmuskulatur, während die Aktivierung des V2-Rezeptors im Nierenmark zu einer Rückresorption von freiem Wasser durch den Sammelkanal führt. Die Bindung an V2-Rezeptoren, die sich auf der basolateralen Membran der kortikalen Sammelkanalzellen befinden, führt zu erhöhten Aquaporin 2 (aqp-2) -mRNA-Spiegeln und einer Translokation von aqp-2 in die apikalen Membranen . Dies erhöht die röhrenförmige Wasserdurchlässigkeit und ermöglicht es Wasser, sich vom Tubulus zum Markinterstitium zu bewegen (entlang eines Konzentrationsgradienten), was zu einer Netto-Reabsorption von freiem Wasser führt. Diese Bewegung des Wassers ist passiv und beruht auf einem hypertonen Nierenmark, dessen Erzeugung teilweise von der Aktivität der NKCC-Kanäle (Natrium-Kalium-2-Chlorid) in der aufsteigenden Henle-Schleife abhängt . Das Fehlen einer AVP-Aktivität (wie bei Diabetes insipidus) führt zu einem Verlust von verdünntem Urin mit hohem Volumen.

Die AVP-Freisetzung wird sowohl durch osmotische als auch durch Herzzeitvolumen- und intravaskuläre Volumenreize vermittelt. Osmorezeptoren, die im SOHN vorhanden sind, reagieren äußerst empfindlich auf Veränderungen der Serumosmolalität, was Veränderungen der AVP-Freisetzung als Reaktion auf eine 1% ige Fluktuation der Serumosmolalität zeigt . Diese Empfindlichkeit dient dazu, die Serumosmolalität mit einer Schwelle für die AVP-Freisetzung von etwa 280 mOsm / Kg genau unter Kontrolle zu halten . Die nicht-osmotischen Stimuli für die AVP-Freisetzung bestehen aus einer Verringerung des Herzzeitvolumens, des intravaskulären Blutvolumens oder des Blutdrucks . Diese Stimuli, vermittelt durch hohe (Aortenbogen und Karotissinus) und niedrige (linksatriale) Druckbarorezeptoren , verstärken die Sekretion von AVP für jeden gegebenen osmotischen Stimulus . In der Tat wird AVP bei einer niedrigeren Plasmaosmolalität freigesetzt, wenn ein verringertes intravaskuläres Volumen, Herzzeitvolumen oder Blutdruck festgestellt werden.

Kürzlich wurde gezeigt, dass AVP ein wirksamer und unabhängiger Regulator des thiazidempfindlichen Na (+) −Cl (-) -Cotransporters (NCC) ist . Diese Wirkung wird durch den V2-Rezeptor vermittelt und seine klinischen Wirkungen sind noch nicht klar, implizieren jedoch AVP im Umgang mit Natrium sowie Wasser.

3. Pathophysiologie der Hyponatriämie bei Herzinsuffizienz

Im normalen physiologischen Zustand dienen Veränderungen der Serumosmolalität als primäre Kontrolle für die AVP-Freisetzung. Unter Bedingungen, die zu einer nicht-osmotischen Stimulation der AVP-Freisetzung führen, können diese Stimuli jedoch Vorrang haben, was zur Akzeptanz einer niedrigeren Serumosmolalität führt . Dies ist der Fall bei HF, wo eine Abnahme des Herzzeitvolumens zu einer fortgesetzten Freisetzung führt AVP trotz einer Verringerung der Osmolalität, was zu Hyponatriämie führt. Mehrere Studien haben erhöhte AVP-Spiegel in HF-Zellen gezeigt, die mit einer unzureichenden Hemmung einhergingen, wenn sie einer Abnahme der Serumosmolalität ausgesetzt waren . In der Tat zeigen Daten in den Studien zur linksventrikulären Dysfunktion (SOLVD) einen progressiven inkrementellen Anstieg der AVP-Spiegel mit sich verschlechternden HF-Symptomen . Es wurde auch gezeigt, dass die Dichte von AVP-positiven Neuronen im GEHIRN bei Patienten mit HF um bis zu 30% erhöht ist .

Eine Reihe anderer neurohormoneller Anomalien tragen zu Anomalien des renalen Natriums (Na) und der Wasserbehandlung bei. Arterielle Unterfüllung (durch vermindertes Herzzeitvolumen), die durch Barorezeptoren im Aortenbogen, in der Halsschlagader und in afferenten Nierenarteriolen nachgewiesen wird, führt zur Aktivierung des sympathischen Nervensystems (SNS) und des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) . Während die Aktivierung dieser Systeme den systemischen Perfusionsdruck bei Patienten mit HF aufrechterhält, handelt es sich um eine langfristige maladaptive Reaktion, die zu einer erhöhten Na- und Wasserretention in mehreren Nephronsegmenten führt. Diese Überlastung von Na und Wasser kann die Herzfunktion verschlechtern und so den Zyklus von Na und Wasserretention aufrechterhalten. Darüber hinaus ist Angiotensin II ein starker Inhibitor des Durstes, der zu einer erhöhten Aufnahme von freiem Wasser und einer Verschlimmerung der Hyponatriämie führen kann .

Verringerungen der glomerulären Filtrationsrate sind bei Patienten mit HF häufig und können schließlich zu einer verringerten Kapazität für die Wasser- und Na-Ausscheidung führen. Es wurde gezeigt, dass die gefilterte Na-Belastung bei Patienten, die Diuretika erhalten, parallel zur abnehmenden GFR abnimmt . Während die Salzaufnahme bei diesen Patienten die Volumenüberlastung und HF verschlimmert, besteht bei ihnen auch das Risiko einer Verschlechterung der Hyponatriämie mit erhöhter freier Wasseraufnahme.

Obwohl Diuretika eine Hauptstütze in der Therapie von HF sind, können sie auch Hyponatriämie verursachen. Diese Medikamente erhöhen die Na- und Wasserausscheidung, wodurch kongestive Symptome gelindert und theoretisch die Kontraktilität des Herzens optimiert werden. Es ist interessant festzustellen, dass Diuretika trotz ihrer weit verbreiteten Anwendung das Überleben bei HF-Patienten nicht verbessern . Diuretika werden bei 85-100% der symptomatischen und 16-35% asymptomatischen Patienten mit verminderter linksventrikulärer Funktion verschrieben . Schleifendiuretika sind die am häufigsten verwendeten Diuretika und üben ihre salzverschwendenden Wirkungen aus, indem sie den NKCC-Kanal in der dicken aufsteigenden Schleife von Henle hemmen. Andere Diuretika, die häufig bei HF verwendet werden, umfassen Thiaziddiuretika und Spironolacton. Thiazide hemmen den Na-Cl-Cotransporter im distalen Tubulus, während Spironolacton die Aktivierung des Mineralocorticoidrezeptors auf den Hauptzellen des kortikalen Sammelkanals verhindert. Von diesen 3 Klassen bieten Schleifendiuretika den stärksten Anstieg der Na- und Wasserausscheidung und sind daher wichtige Wirkstoffe bei der Behandlung von Volumenüberlastungszuständen.

In der Allgemeinbevölkerung ist eine diuretisch induzierte Hyponatriämie sehr häufig, wobei Thiazide 63% der Fälle schwerer Hyponatriämie, Schleifendiuretika 6% und Spironolacton 1% ausmachen . Die Inzidenz von Hyponatriämie mit Thiaziddiuretika kann bei älteren Menschen bis zu 11% betragen . Mehrere Merkmale können zur Hyponatriämie beitragen: (1) Stimulation der AVP-Freisetzung infolge einer diuretisch induzierten Volumenkontraktion, (2) Abnahme der GFR durch intravaskuläre Volumenkontraktion, (3) Hemmung der Harnverdünnungskapazität aufgrund einer Störung der Na-Absorption in den distalen Segmenten und (4) Hypokaliämie induzierte intrazelluläre Verschiebung von Na . Der Thiazideffekt im distalen Nephron erklärt seine Assoziation mit Hyponatriämie. Umgekehrt können Schleifendiuretika durch ihre Wirkung auf den NKCC-Co-Transporter, der zur Aufrechterhaltung des hypertonischen Markinterstitiums beiträgt, von einer Hyponatriämie verschont bleiben. Eine Verringerung der Tonizität in diesem Bereich verringert den Gradienten für die freie Wasserbewegung aus den Tubuli über aqp-2-Kanäle und kann daher das Risiko einer Hyponatriämie im Vergleich zu Thiaziden verringern.

Schleifendiuretika können aufgrund ihrer Störung des Markkonzentrationsgradienten bei hyponatriämischen Patienten tatsächlich zu einem Anstieg der Na führen . Wenn jedoch eine unvollständige Verbesserung des Konzentrationsgradienten vorliegt, kann die Verabreichung von Schleifendiuretika immer noch eine Hyponatriämie verursachen. Dies bezieht sich wahrscheinlich auf eine weitere Stimulation des RAAS aufgrund einer erhöhten distalen Na-Abgabe, wodurch Angiotensin II, ein bekanntes Stimulans der AVP-Sekretion, erhöht wird .

4. Epidemiologie der Hyponatriämie bei Herzinsuffizienz

Angesichts der Anzahl der neurohormonellen Veränderungen bei Patienten mit HF ist es nicht überraschend, dass Hyponatriämie in dieser Population sehr häufig ist. Bei Na- und Wasserretention und verminderter GFR durch Aktivierung von RAAS und SNS im Zusammenhang mit erhöhten AVP-Spiegeln kann die fortgesetzte Einnahme hypotoner Flüssigkeiten zu einer Hyponatriämie führen. Von allen Patienten, die mit der Diagnose HF ins Krankenhaus eingeliefert wurden, haben 18-27% eine Hyponatriämie (Na < 135 mmol / l) bei Aufnahme .

Hyponatriämie ist nicht nur häufig, sondern auch ein starker Marker für erhöhte Morbidität und Mortalität bei HF-Patienten. Lee und Packer analysierten 30 klinische, hämodynamische und biochemische Variablen und ihre Assoziation mit dem Überleben bei 203 aufeinanderfolgenden Patienten mit schwerer HF. Der stärkste Prädiktor für die kardiovaskuläre Mortalität war die Serum-Na vor der Behandlung, wobei hyponatriämische Patienten ein wesentlich kürzeres medianes Überleben hatten als Patienten mit normaler Serum-Na (164 versus 373 Tage). In ähnlicher Weise waren in den Ergebnissen einer prospektiven Studie mit intravenösem Milrinon bei Exazerbationen der chronischen Herzinsuffizienz (OPTIME-CHF) sowohl im Krankenhaus als auch die 60-Tage-Mortalitätsraten bei Patienten mit der niedrigsten Aufnahme am höchsten Serum Na . Im organisierten Programm zur Einleitung einer lebensrettenden Behandlung bei hospitalisierten Patienten mit Herzinsuffizienz (OPTIMIZE-HF) Registry, Patienten mit Hyponatriämie hatten signifikant höhere Sterblichkeitsraten im Krankenhaus und Follow-up und längere Krankenhausaufenthalte . In dieser Studie stieg für jede Abnahme der Serum-Na um 3 mmol / l unter 140 mmol / l bei Aufnahme das Risiko einer Mortalität im Krankenhaus und einer Follow-up-Mortalität um 19,5% bzw. 10%. In jüngerer Zeit wurde die Bedeutung einer persistierenden Hyponatriämie bei HF-Patienten in einer Kohorte von Patienten beschrieben, die an der Bewertungsstudie zur Herzinsuffizienz und zur effektiven Lungenarterienkatheterisierung (ESCAPE) teilnahmen . Hyponatriämie war in dieser Studie mit einer höheren 6-Monats-Mortalität nach Kovariatenanpassung assoziiert (Hazard Ratio (HR), für jede Abnahme der Serum–Na um 3 mmol / l, 1,23; 95% -Konfidenzintervall (CI), 1,05-1,43; ). Nach Kontrolle der Ausgangsvariablen und des klinischen Ansprechens hatten Patienten mit persistierender Hyponatriämie ein erhöhtes Risiko für Gesamtmortalität (31% versus 16%; HR, 1, 82; ), HF-Rehospitalisierung (62% versus 43%; HR, 1, 52; ) und Tod oder Rehospitalisierung (73% versus 50%; HR, 1, 54; ) im Vergleich zu normonatrimischen Patienten.

Es ist unklar, ob diese erhöhte Mortalität direkt mit Hyponatriämie zusammenhängt oder ob die Natriumanomalie ein Marker für eine schwerere Grunderkrankung ist. Es ist wahrscheinlich, dass dies eine stärkere Aktivierung des RAAS und des SNS mit höheren AVP-Spiegeln widerspiegelt, was zu einer erhöhten Mortalität führt. Es wurde tatsächlich gezeigt, dass Patienten mit Hyponatriämie höhere zirkulierende Spiegel von Katecholaminen, Renin, Angiotensin, Aldosteron und AVP aufweisen . Es ist auch möglich, dass das Vorhandensein einer Hyponatriämie die Optionen in Bezug auf die Diuretikamanagement und könnte möglicherweise die HF-Therapie verändern, was zu Unterschieden in der Mortalität führt. Darüber hinaus kann eine mit der Anwendung von Diuretika verbundene Hyponatriämie von mehreren anderen Stoffwechselstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie begleitet sein, die die Mortalität erhöhen können. Darüber hinaus kann eine schwere Hyponatriämie und ihre Korrektur jeweils zu einem Hirnödem und dem osmotischen Demyelinisierungssyndrom führen, die beide mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden sind.

5. Management von Hyponatriämie bei Herzinsuffizienz

Das Management von Hyponatriämie bei Herzinsuffizienz erfordert einen vielschichtigen Ansatz, einschließlich Optimierung der Herzfunktion (einschließlich Prävention von Volumenüberlastung und neurohormonaler Blockade), Erhaltung der Nierenfunktion und Aufrechterhaltung einer angemessenen Flüssigkeitsaufnahme. Darüber hinaus bieten die relativ neu entwickelten Vasopressin-Antagonisten möglicherweise eine attraktive therapeutische Strategie für den Umgang mit Hyponatriämie bei HF. Bei jedem Patienten mit Hyponatriämie ist es von größter Bedeutung, eine angemessene Überwachung der Serum-Na-Spiegel sicherzustellen, da schnelle Änderungen in beide Richtungen schwerwiegende Folgen haben können.

5.1. Optimierung der Herzfunktion

Vielleicht besteht eine vereinfachte Sichtweise der Behandlung von Hyponatriämie bei HF darin, ein angemessenes Herzzeitvolumen sicherzustellen. Im Idealfall würde dies die Stimulation von Barorezeptoren reduzieren und die Aktivierung von SNS und RAAS verringern, was zu einer geringeren renalen Avidität für Na und Wasser und niedrigeren AVP-Spiegeln führt.

Während ein detailliertes HF-Management den Rahmen dieses Papiers sprengt, bleibt die Hemmung von SNS und RAAS mit β-Blockern (BB) und Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren (ACEi) oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern (ARB) der Eckpfeiler des chronischen HF-Managements . Diese Wirkstoffe unterbrechen den maladaptiven Zyklus der neurohormonellen Aktivierung und führen über mehrere Mechanismen zu einer verbesserten Erhaltung der Herzfunktion . Sie führen auch zu einer Verringerung der linksventrikulären Nachlast und einer Verbesserung des Herzzeitvolumens. Darüber hinaus verringert die Blockade der Aldosteronwirkung mit Spironolacton oder Eplerenon Krankenhausaufenthalte und Mortalität bei Patienten mit New York Heart Association (NYHA) Klasse III und IV HF . Bei Patienten mit akuten HF-Exazerbationen kann eine Nachlastreduzierung mit ACEi und Nitraten und die Verwendung von positiven inotropen Mitteln verwendet werden, um das Herzzeitvolumen zu verbessern, wodurch die Na-Spiegel bei hyponatriämischen Patienten erhöht werden.

Wie bereits erwähnt, bleiben Diuretika eine Hauptstütze der HF-Behandlung und haben komplexe Auswirkungen auf die Na-Spiegel im Serum. Zunehmender Na- und Wasserverlust kann kongestive Symptome lindern und insbesondere in Kombination mit Nachlastreduzierung und erhöhter Inotropie das Herzzeitvolumen bei volumenüberladenen Patienten verbessern . Dies wird normalerweise mit Schleifendiuretika oder einer Kombination aus Schleifen- und Thiaziddiuretika erreicht und kann zu erhöhten Na-Spiegeln beim hyponatriämischen Patienten führen. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass eine übermäßige Diurese zu Hypovolämie, Aktivierung von SNS und RAAS und verminderter Nierenfunktion führt. Dieser Effekt kann die Herzfunktion verschlechtern und zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion und des Wasserumgangs führen, was zu einer Hyponatriämie aufgrund einer erhöhten AVP-Freisetzung führt. Darüber hinaus wurde ein einzelner Bolus Furosemid mit einem Anstieg der Plasma-Renin-Aktivität, Noradrenalin und AVP in Verbindung gebracht, was zu einem erhöhten linksventrikulären Fülldruck und einem verringerten Schlagvolumen führte . Diese Reaktion auf Furosemid ist möglicherweise schädlich für den HF-Patienten.

Die Anwendung von Diuretika wurde mit einer erhöhten Mortalität sowohl bei chronischen als auch bei akuten Exazerbationen von HF in Verbindung gebracht . Es ist jedoch schwierig, eine Ursache-Wirkungs-Beziehung abzugrenzen, und trotz fehlender Beweise für ihre Wirksamkeit werden Diuretika wahrscheinlich auf absehbare Zeit ein wichtiger Bestandteil des HF-Managements bleiben. Aufgrund der komplexen Physiologie von HF kann es schwierig sein, die Wirkung von Schleifendiuretika auf die Serum-Na genau vorherzusagen, was eine häufige Überwachung der Serum-Na sehr wichtig macht. Darüber hinaus können nichtkaliumsparende Diuretika zu signifikanter Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und verminderter Nierenfunktion führen. Es ist daher ratsam, bei der Verwendung dieser Mittel eine angemessene Überwachung dieser Parameter sicherzustellen.

5.2. Erhaltung der Nierenfunktion

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion haben eine verminderte Na- und Wasserausscheidungskapazität, wodurch sie einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Hyponatriämie ausgesetzt sind. Bemühungen zur Aufrechterhaltung einer normalen Nierenfunktion, einschließlich Blutdruckkontrolle, Begrenzung der Verwendung von nephrotoxischen Medikamenten und Kontrastmittel und Vermeidung einer übermäßigen Diurese können dazu beitragen, das Risiko einer Hyponatriämie zu begrenzen. Bei Patienten, deren Nierenfunktion ausreichend schlecht ist, um einen angemessenen Na- und Wasserhaushalt aufrechtzuerhalten, kann eine Nierenersatztherapie (Hämodialyse oder Peritonealdialyse) überschüssiges Na und Wasser entfernen und einen normalen Natriumspiegel aufrechterhalten.

5.3. Aufrechterhaltung einer angemessenen Flüssigkeitsaufnahme

Bei hohem zirkulierendem AVP haben HF-Patienten eine begrenzte Fähigkeit, überschüssiges freies Nahrungswasser auszuscheiden. Daraus folgt, dass HF-Patienten mit Hyponatriämie die Nahrungsaufnahme von Wasser einschränken sollten. Der Grad der erforderlichen Einschränkung ist patientenspezifisch und wird durch den Grad der neurohormonellen Aktivierung bei jedem Patienten bestimmt. Auch hier wird eine häufige Überwachung dazu beitragen, einen angemessenen Anstieg der Serum-Na als Reaktion auf die Intervention sicherzustellen.

5.4. Vasopressin-Antagonisten

Angesichts der primären Rolle von AVP bei der Retention von freiem Wasser und der Entwicklung von Hyponatriämie scheint der Antagonismus der AVP-Wirkung eine rationale therapeutische Option bei hyponatriämischen HF-Patienten zu sein. Da Vasopressin auch zu Vasokonstriktion und Kardiomyozytenhypertrophie führt , kann die Blockierung seiner Wirkungen weitere vorteilhafte Wirkungen bei HF haben.

Eine Reihe solcher Arzneimittel wurden entwickelt und zielen entweder selektiv auf V2-Rezeptoren oder auf eine Kombination von V2- oder V1a-Rezeptoren ab. Diese Mittel führen zu einem selektiven Verlust an nierenfreiem Wasser, der als Aquarese bezeichnet wird. Bisher haben keine Studien eine Verringerung der Mortalität unter Verwendung der Vasopressorantagonisten bei HF gezeigt.

Präklinische Studien an Tieren und Menschen zeigten, dass die Verabreichung eines V2-Rezeptorantagonisten zu einer Erhöhung der Ausscheidung von freiem Wasser mit wenig erhöhtem Na-Verlust und keiner kompensatorischen Aktivierung des RAAS führt . Diese positiven Ergebnisse haben zu einer Reihe von klinischen Studien mit diesen Wirkstoffen bei HF-Patienten geführt.

Georgiade et al. im Vergleich zu Tolvaptan zu Placebo in 254 NYHA Klasse III oder IV ambulanten Patienten, die weiterhin Standard-HF-Therapie erhalten . Die Patienten erhielten insgesamt 25 Tage lang entweder 1 von 3 oralen Dosen Tolvaptan (30, 45 oder 60 mg / Tag) oder Placebo. Obwohl alle mit Tolvaptan behandelten Patienten einen Anstieg der Serum-Na aufwiesen, hatten die 28%, die zu Studienbeginn eine Hyponatriämie hatten, den größten Anstieg. 80% der mit Tolvaptan behandelten Patienten mit Hyponatriämie hatten an Tag 1 eine Normalisierung der Serum-Na im Vergleich zu 40% der Patienten, die Placebo erhielten. Diese Patienten hatten auch eine signifikante Verringerung des Körpergewichts mit einer Verbesserung der HF-Symptome. In einer ähnlichen Studie mit 319 Patienten wurden die Patienten zusätzlich zur Standard-HF-Behandlung für 60 Tage auf 1 von 3 Tolvaptan-Dosen (30, 60 oder 90 mg) oder Placebo randomisiert . Patienten in der Tolvaptan-Gruppe hatten einen geringen Anstieg der Serum-Na; der größte Anstieg der Na wurde bei 21,3% der Patienten mit Hyponatriämie zu Studienbeginn beobachtet. Die mit Tolvaptan behandelten Patienten hatten auch nach 24 Stunden eine signifikante Abnahme des Körpergewichts (median 2, 05 Kg in der Gruppe mit der höchsten Dosis) ohne Veränderungen der Herzfrequenz, des Blutdrucks, der Nierenfunktion oder der Entwicklung einer Hypokaliämie.

In einer größeren Studie mit 4133 Patienten wurden sowohl kurz- als auch langfristige Ergebnisse bei Patienten mit akut dekompensierter HF bewertet . Die Patienten wurden randomisiert, um Tolvaptan 30 mg / Tag oder Placebo zusätzlich zur Standardtherapie zu erhalten. Kurzfristige Ergebnisse nach 7 Tagen zeigten keinen Unterschied im primären Ergebnis des globalen klinischen Status. Ähnlich wie in den vorherigen Studien hatte die Tolvaptan-Gruppe jedoch eine signifikante Abnahme des Körpergewichts und der Dyspnoe. Bemerkenswert ist, dass die Behandlung mit Tolvaptan auch zu einem signifikanten Anstieg von Durst, Polyurie und Hypernatriämie führte (1, 4% gegenüber 0%). Die Langzeit-Follow-up-Studie über einen Zeitraum von durchschnittlich 9,9 Monaten ergab keinen Unterschied in der Gesamtmortalität, dem kardiovaskulären Tod oder den HF-Krankenhausaufenthalten zwischen den Gruppen. Verbesserungen der Dyspnoe und der Serum-Na blieben während der gesamten Nachbeobachtung mit ähnlichen Nebenwirkungen wie in der Kurzzeitstudie erhalten. Eine Subgruppenanalyse von 8% der Patienten mit Hyponatriämie zu Studienbeginn ergab, dass die Serum-Na in der Tolvaptan- bzw. Placebogruppe um 5,5 mmol /l und 1,8 mmol/l erhöht war.

Bei Patienten mit stabiler HF, die Lixivaptan, einen anderen V2-Rezeptor-Antagonisten, erhielten, wurden ähnliche Kurzzeitergebnisse einer erhöhten Urinausscheidung und eines erhöhten Serumnatriums gefunden . Aufsteigende Einzeldosen des Arzneimittels wurden verwendet und führten zu einem dosisabhängigen Anstieg der Urinausscheidung, aber es wurden keine langfristigen Ergebnisse mit diesem Wirkstoff veröffentlicht.

Der Antagonismus der V1a-Rezeptoren zusätzlich zu den V2-Rezeptoren hat den zusätzlichen theoretischen Vorteil einer Verringerung der Nachlast durch Hemmung der AVP-vermittelten Kontraktion der glatten Muskulatur. Conivaptan ist ein solches Mittel mit FDA-Zulassung zur Behandlung von hypervolämischer Hyponatriämie. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie erhielten 84 Patienten mit Hyponatriämie randomisiert zusätzlich zu den Standard-HF-Behandlungen 1 von 2 Dosen Conivaptan (20 mg Bolus, gefolgt von einer 96-stündigen Infusion von entweder 40 oder 80 mg / Tag) oder Placebo . Beide Dosen von Conivaptan waren mit einem signifikanten Anstieg der Serum-Na verbunden. Die Na-Spiegel stiegen um 6 mmol / l oder normalisierten sich in 69% der 40 mg / Tag-Dosis und 88, 5% der 80 mg / Tag-Dosis bis Tag 4, während nur 20, 7% der Placebogruppe dieses Ziel erreichten.

Mehrere Studien mit Conivaptan bei HF-Patienten ergaben ähnliche Ergebnisse wie mit V2-Rezeptor-Antagonisten . Empfänger von Conivaptan hatten einen Anstieg der Urinausscheidung mit Abnahme des links- und rechtsseitigen Fülldrucks und hatten minimale Nebenwirkungen. Im Vergleich zu Furosemid allein führte eine Kombination von Furosemid und Conivaptan zu einem dosisabhängigen Anstieg der Urinausscheidung . Darüber hinaus führte die Kombination mit höheren Dosen von Conivaptan (80 oder 120 mg / Tag) zu einem geringen, aber signifikanten Anstieg der Serum-Na.

Die genaue Rolle von Vasopressin-Antagonisten bei der Behandlung von hyponatriämischen HF-Patienten bleibt unklar. Während in klinischen Studien keine Auswirkungen auf die Mortalität beobachtet wurden, gibt es in den meisten Studien deutliche Verbesserungen der Symptome. Bisher gab es keine Studien, in denen die Wirkungen von V2 und kombinierten V2 / V1a-Recpetor-Antagonisten direkt verglichen wurden, was eine interessante klinische Frage bleibt. Es ist wichtig anzumerken, dass in allen oben genannten Studien Vasopressin-Antagonisten in Verbindung mit der üblichen HF-Behandlung (einschließlich Diuretika) verwendet wurden und nicht als Ersatz für Schleifendiuretika untersucht wurden.

6. Schlussfolgerung

Hyponatriämie bei HF ist ein häufiges Ereignis im Zusammenhang mit der Aktivierung einer Vielzahl von neurohormonellen Signalwegen, einschließlich SNS, RAAS und insbesondere der erhöhten Freisetzung von AVP. Hyponatriämie ist nicht nur häufig, sondern auch mit einer erhöhten Mortalität in der HF-Bevölkerung verbunden. Die Behandlung bestand traditionell aus RAAS- und SNS-Blockade in Kombination mit Schleifen- und Thiaziddiuretika und diätetischer Wasserbeschränkung. Während dieser Ansatz wirksam sein kann, haben Diuretika mehrere schädliche metabolische Nebenwirkungen und können möglicherweise Hyponatriämie und Herzfunktion verschlechtern. Der Vasopressin-Antagonismus stellt ein logisches Ziel bei der Behandlung von Hyponatriämie in der HF-Population dar. Es wurde gezeigt, dass diese Mittel die Na- und freie Wasserclearance im Serum erhöhen und die HF-Symptome verbessern, es wurde jedoch noch nicht festgestellt, dass sie die Langzeitmortalität verringern. Weitere Studien sind notwendig, um eine genaue Rolle für die Vasopressin-Antagonisten bei HF-Patienten zu definieren.