Grundlegende Reinraumanforderungen / -entwürfe für GMP-Reinräume

Was ist ein Reinraum?

Ein Reinraum (GMP-Reinraum) ist in meinen Augen eine Kombination aus Konstruktion, Fertigung, Veredelung und Betriebskontrolle (Kontrollstrategie), die erforderlich ist, um einen „normalen“ Raum in einen „Reinraum“ umzuwandeln. In diesem Blog werde ich versuchen, die notwendigen Eigenschaften eines regulierten Reinraums eines Unternehmens zu erklären, der keine potenten Chemikalien oder aktiven oder gefährlichen Biologika produziert. Wenn es erhebliche Eindämmungsanforderungen gibt, liegen die Anforderungen außerhalb des Geltungsbereichs eines solchen „vereinfachten“ Blogs. Im pharmazeutischen Sinne sind Reinräume solche Räume, die den GMP-Anforderungen des Code of GMP entsprechen, wie sie im sterilen GMP-Code definiert sind, d. H. Anhang 1 des EU- und PIC / S-Leitfadens zu GMP und anderen von den örtlichen Gesundheitsbehörden geforderten Standards und Leitlinien.

Warum brauche ich einen Reinraum?

Es gibt keine GMP-Anforderung in der EU und PIC/S (d.h. TGA) GMP-Richtlinien für die Herstellung von nicht sterilen Arzneimitteln in einem „Reinraum“, aber wir verwenden saubere Bereiche, die effektiv mit gefilterter Luft belüftet werden, wo die Produkte oder offene saubere Behälter ausgesetzt sind. Andererseits sind für die Herstellung steriler Arzneimittel Reinräume gemäß Anhang 1 der EU- und PIC / S-GMPs obligatorisch. Dieser Anhang definiert eine Reihe zusätzlicher Anforderungen neben den Grenzwerten für die Partikelkonzentration in der Luft, die zur Klassifizierung von Reinräumen verwendet werden.

Kurz gesagt, wenn Sie ein nicht steriles Arzneimittel herstellen, sollten Sie bei der Klassifizierung oder Einstufung Ihrer sauberen Bereiche sehr vorsichtig sein, z. B. wenn Sie einen Raum als „Klasse D“ einstufen. Obwohl es sich nicht um eine Code-Anforderung handelt, erwarten viele Aufsichtsbehörden, wie die australische TGA, dass Sie alle Anforderungen für einen Raum der Klasse D gemäß Anhang 1 vollständig erfüllen, auch wenn es sich nicht um eine GMP-Code-Anforderung handelt. Wenn Sie den Raum als Klasse D eingestuft haben, müssen Sie mit den Konsequenzen und Kosten für die Aufrechterhaltung dieser Reinraumsauberkeit während des Betriebs leben.

Welche Art von Reinraum benötige ich?

Wenn Sie ein Hersteller von nicht sterilen Arzneimitteln sind, sollten Sie Ihre eigenen Reinraum- / Bereichsstandards anhand nationaler und internationaler Standards definieren. In der Regel definieren Hersteller eine Standardklasse für die Partikelkonzentration in der Luft wie ISO 14644-1 ISO 8 (in Ruhe), skizzieren das Gowning und ein Druckkaskadenregime und definieren ein Design für einen „sauberen Korridor“ oder ein Design für einen „schmutzigen Korridor“.

Wenn Sie ein Hersteller von sterilen Arzneimitteln sind, müssen Sie die EU- oder PIC/S-GMPS, nämlich Anhang 1, befolgen.

„Sauberer Korridor“ oder ein „Schmutziger Korridor“?

Bei der Betrachtung von Druckkaskaden sollten die pharmazeutischen Ingenieure eine Designphilosophie in Betracht ziehen, um einen „sauberen Korridor“ oder einen „schmutzigen Korridor“ zu entwerfen, den wir nun anhand eines Beispiels erläutern werden. Typischerweise sind Arzneimittel mit geringer Feuchtigkeit wie Tabletten oder Kapseln trocken und staubig und stellen daher eher ein signifikantes Kreuzkontaminationsrisiko dar. Wenn die „saubere“ Bereichsdruckdifferenz positiv zum Korridor war, würde das Pulver aus dem Raum entweichen und den Korridor betreten, und wird wahrscheinlich dann in den nächsten Reinraum übertragen. Glücklicherweise unterstützen die meisten Trockenformulierungen das mikrobielle Wachstum nicht ohne weiteres, so dass Tabletten und Pulver in der Regel in „Clean Corridor“ -Einrichtungen hergestellt werden, da opportunistische Mikroorganismen, die im Korridor schwimmen, keine Umgebung finden, in der sie gedeihen können. Dies bedeutet, dass die Räume zum Korridor hin unter Druck stehen.

Bei aseptischen (verarbeiteten), sterilen oder niedrig biobelasteten und flüssigen Arzneimitteln finden die opportunistischen Mikroorganismen in der Regel unterstützende Medien, in denen sie gedeihen können, oder im Falle eines aseptisch verarbeiteten Produkts könnte ein einzelner Mikroorganismus katastrophal sein. Daher sind diese Einrichtungen normalerweise mit „schmutzigen Korridoren“ ausgestattet, da Sie potenzielle Mikroorganismen aus dem Reinraum fernhalten möchten. Im Gegensatz zu Pulvern „springen“ Flüssigkeitströpfchen im Allgemeinen nicht auf und schweben um die Anlage herum.

Konstruktionen können kompliziert werden, wenn die Produkte oder Rohstoffe hochwirksam sind, was zu Gesundheits- und Sicherheitsproblemen am Arbeitsplatz führt, oder wenn eine biologische Eindämmung erforderlich ist. Diese liegen außerhalb des Rahmens der Reinraumgrundlagen, das Lesen dieses Blogs über spezielle Einrichtungen könnte hilfreich sein. Wenn Sie mehr wissen möchten, können unsere Reinraumdesigner helfen.

In welche Richtung sollen meine Reinraumtüren schwingen?

Sofern Sie keine kraftunterstützten Türen haben, sollten sich alle Türen mit dem höheren Druck in den Raum öffnen. Zweiflügelige Türen sind berüchtigt dafür, dass der Druckdifferenzausgleich von Räumen abdriftet, wenn die Türfedern allmählich schwächer werden und die Türen Luft zwischen Räumen auf Ebenen außerhalb der Konstruktionsparameter austreten lassen.

Anhang 1, Abschnitt 47 besagt ausdrücklich, dass Schiebetüren in sterilen Anlagen nicht zulässig sind, da sie typischerweise unreine Aussparungen, Vorsprünge und Aussparungen erzeugen. Aus diesen Gründen sollten sie auch nicht in nicht sterilen Einrichtungen verwendet werden.

Was sind die Kontaminationsquellen in einem Reinraum?

Es ist zu beachten, dass Reinräume die Kontamination nicht vollständig beseitigen, sondern auf ein akzeptables Niveau bringen.

Unsere eigentliche Sorge ist in den meisten Fällen die mikrobielle Kontamination. Traditionell existierte die Technologie nicht zur direkten Messung der mikrobiellen Kontamination in Echtzeit, daher wurden die Grenzwerte für „alle luftgetragenen Partikel“ verwendet und extrapoliert / als repräsentativ für ein mögliches Risiko einer mikrobiellen Kontamination in der Luft angenommen.

Die GMP definieren und kontrollieren die Quellen von Partikeln, um eine mögliche „mikrobielle Kontamination“ zu kontrollieren.

Das in einem Reinraum anwesende Personal ist normalerweise die höchste Quelle für luftgetragene Partikel und / oder das Risiko einer mikrobiellen Kontamination.

Was macht einen Reinraum zu einem „Reinraum“?

Reinräume und Reinräume sind in den GMP’s als mit den folgenden Eigenschaften definiert.

Es gibt drei Dinge, die einen Reinraum „sauber“ halten“:

1. Die Innenflächen des Reinraums und die darin befindlichen Geräte;
2. Die Kontrolle und Qualität der Luft durch den Reinraum;
3. Die Art und Weise, wie der Reinraum betrieben wird (d. H. Die Anzahl der Mitarbeiter).

Jeder der drei oben genannten Punkte ist gleich wichtig. Betrachten wir sie genauer:

Die Innenfläche

Für die GMP-Konformität und um die Sauberkeitsspezifikation zu erreichen, sollten alle Oberflächen in einem Reinraum „glatt und undurchlässig“ sein, und:

• keine eigene Kontamination erzeugen, d. h. Keinen Staub erzeugen, sich nicht ablösen, abblättern, korrodieren oder Mikroorganismen einen Platz zur Vermehrung bieten
• sind leicht zu reinigen, d. h. Alle Oberflächen sind leicht zugänglich, es sollten keine Leisten oder Vertiefungen vorhanden sein
• sind starr und robust und knittern, reißen, zerbrechen oder dellen nicht leicht.

Es gibt eine große Auswahl an geeigneten Materialien, von der teureren Dagard-Verkleidung, wie auf dem Foto unten gezeigt, mit Schiebetüren (nicht empfohlen, wie bereits erwähnt), oder die beste und ästhetischste Option ist Glas, d. H. Wie am Ende des Korridors. Unter den billigsten Optionen kann Gipskarton mit einer Zwei-Topf-Epoxidbeschichtung sein, und es gibt eine Reihe anderer Optionen.

Reinraumluftstrom

Reinräume benötigen viel Luft und in der Regel eine kontrollierte Temperatur und Luftfeuchtigkeit. Dies bedeutet, dass in den meisten Einrichtungen die Reinraumklimageräte (AHU) über 60% der gesamten Standortleistung verbrauchen. Als Faustregel gilt: Je sauberer der Reinraum sein muss, desto mehr Luft muss er verbrauchen. Um die Kosten für die Änderung der Umgebungstemperatur oder Luftfeuchtigkeit zu reduzieren, sind RLT-Anlagen oder -systeme so konzipiert, dass sie (sofern die Produkteigenschaften dies zulassen) etwa 80% der Luft durch den Raum zirkulieren lassen, wobei die Partikelkontamination, wie sie erzeugt wird, entfernt wird und die Temperatur und Luftfeuchtigkeit stabil bleiben.

Partikel (Verunreinigungen) in der Luft neigen dazu, entweder herumzuschwimmen. Die meisten luftgetragenen Partikel setzen sich langsam ab, wobei die Absetzrate von ihrer Größe abhängt.

Ein gut konzipiertes Lüftungssystem sollte sowohl „frische“ als auch „umgewälzte“ gefilterte Reinluft so und mit einer Geschwindigkeit in den Reinraum liefern, dass die Partikel aus dem Raum gespült werden. Abhängig von der Art der Operationen wird die Luft, die aus dem Raum herausgenommen wird, normalerweise durch das Lüftungssystem rezirkuliert, in dem Filter die Partikel entfernen. Hohe Mengen an Feuchtigkeit, schädlichen Dämpfen oder Gasen aus Prozessen, Rohstoffen oder Produkten können nicht in den Raum zurückgeführt werden, so dass die Luft in diesen Reinräumen oft an die Atmosphäre abgegeben wird und dann 100% Frischluft in die Anlage eingeführt wird.

In Räumen treten während des Routinebetriebs gelegentlich hohe Konzentrationen von Partikeln in der Luft auf, z. B. in einem Probenahmeraum oder einer Apotheke. In diesen Fällen muss der Raum zwischen den Vorgängen schnell gereinigt werden, um Kreuzkontaminationen zu vermeiden.

Die in einen Reinraum eingebrachte Luftmenge wird streng kontrolliert, ebenso wie die entnommene Luftmenge. Die meisten Reinräume werden mit einem höheren Druck zur Atmosphäre bearbeitet, die erzielt wird, indem man ein höheres Zufuhrvolumen Luft in den cleanroom als die Zufuhr der Luft hiving, die vom Raum entfernt wird. Der höhere Druck führt dann dazu, dass Luft unter der Tür oder durch die winzigen Risse oder Lücken austritt, die in jedem Reinraum unvermeidlich sind.

Als Faustregel gilt, dass innerhalb einer Einrichtung der Raum, der am saubersten sein muss, mit dem höchsten oder niedrigsten Druck arbeitet.

Ein gutes Lüftungssystem sorgt dafür, dass die Luft im gesamten Reinraum in Bewegung bleibt. Der Schlüssel zu einem guten Reinraumdesign ist der geeignete Ort, an dem die Luft ein- (Zu-) und abgeführt (Abluft) wird.

Zuluft und Abluft (Rückluft)

Die Lage der Zu- und Abluft (Rückluft)Gitter sollte bei der Auslegung des Reinraums höchste Priorität haben. Die Zufuhr (von der Decke) und die Rückluftgitter (auf niedrigem Niveau) sollten sich auf den gegenüberliegenden Seiten des Reinraums befinden, um einen „Plug“ -Strömungseffekt zu erzielen. Wenn der Bediener beispielsweise vor einem hochwirksamen Produkt geschützt werden muss, sollte der Durchfluss vom Bediener entfernt sein.

Für sterile oder aseptische Prozesse, die Luft der Klasse A benötigen, ahmt der Luftstrom typischerweise einen Pfropfenstrom von oben nach unten nach und ist unidirektional oder „laminar“. Es sollte sorgfältig darauf geachtet werden, dass die „erste Luft“ niemals kontaminiert wird, bevor sie mit dem Produkt in Kontakt kommt.

Betrieb eines Reinraums

Der effektivste Weg zur Aufrechterhaltung der Luftqualität in einem Reinraum besteht darin, ihn korrekt zu betreiben und zu warten.

Dies beinhaltet:

• minimierung der Menge potenzieller Kontaminationen, die aus Ihren Fertigungsbetrieben austreten
• strikte Kontrolle des Zugangs zum Reinraum für nur geschultes Personal und Begrenzung der Anzahl, da selbst geschulte Bediener die wichtigste Quelle für Reinraumkontaminationen sind
• Regelmäßige Reinigung Ihrer Anlage nach streng kontrollierten Verfahren
• regelmäßige Wartung der Anlage und der Ausrüstung
• regelmäßige Überwachung der Luftfilter und Luftströme und häufige Rezertifizierung des Reinraums.

Einige Reinraum-Jargon

Einige grundlegende Reinraum-Jargon, Akronyme und technische Aspekte für das nächste Gespräch mit Ihrem Pharma-Engineering-Kollegen sind unten angegeben.

Luftwechselrate

Dies bezieht sich auf die Anzahl der Luftwechsel in einem Reinraum. Es wird einfach berechnet, indem das Gesamtvolumen der über eine Stunde in den Reinraum eingebrachten Luft durch das Raumvolumen dividiert wird. Sie wird als Luftwechsel pro Stunde (ACH) ausgedrückt und liegt bei Reinräumen normalerweise zwischen 20 und 40 Luftwechseln pro Stunde.

Mikron

Ein Mikron (oder Mikrometer) ist ein Millionstel Meter. Ein menschliches Haar ist etwa 100 Mikrometer dick. Partikel von weniger als 50 Mikrometern können mit bloßem Auge nicht gesehen werden. Bakterien messen 1 oder 2 Mikrometer.

HEPA Filter

HEPA steht für High-efficiency particulate air. HEPA-Filter sind eines der wichtigsten Elemente eines Reinraums. Sie bestehen aus einem großen, kastenförmigen Filter, der Luftpartikel bestimmter Größen sehr effizient entfernt. Sie müssen auch regelmäßig überwacht und getestet werden, um sicherzustellen, dass sie immer noch integral sind.

HEPA-Filter bestehen aus einer Matte aus zufällig angeordneten Fasern, die typischerweise aus Glasfaser mit Durchmessern zwischen 0,5 und 2,0 Mikrometern bestehen. Schlüsselfaktoren, die die Funktion beeinflussen, sind Faserdurchmesser, Filterdicke und Filterflächengeschwindigkeit.

Dispergierte Ölpartikelprüfung / Integritätsprüfung

Dispergierte Ölpartikelprüfung oder Integritätsprüfung ist ein Testverfahren, um sicherzustellen, dass ein HEPA-Filter seine Effizienzspezifikation erfüllt und ordnungsgemäß in seinem Rahmen sitzt und abgedichtet ist.

Luftschleuse

Eine Luftschleuse ist ein Raum, in dem Personal, Material oder Ausrüstung in oder aus einer saubereren Umgebung transportiert werden. Es kann die Größe eines kleinen „Schranks“ oder eines großen Raums haben, in dem das Personal Reinraumkleidung ein- und auszieht oder in den ein Gabelstapler einfahren kann.

Reinraumklassifizierung – ISO-Klasse

Dies bezieht sich auf den Grad der Partikelsauberkeit in Reinräumen basierend auf einer Anzahl von luftgetragenen Partikeln einer bestimmten Größe pro Kubikmeter. ISO 8 ist das Start-Reinraumniveau. Ein steriler Reinraum für die pharmazeutische Industrie muss ISO 5 erreichen. Klassen besser als ISO 5, also ISO 4 sind in der Regel nur für die Elektronikindustrie erforderlich.

Reinraumklassifizierung – Anhang 1 oder ISO?

Grade A bis D beziehen sich auf Reinraumsauberkeit für sterile Produkte nur, diese Grade können auf die ISO-Klassen bezogen werden, aber sie sind nicht die selben.

Die Klassifizierung von 100, 10.000 und 100.000 bezieht sich normalerweise auf die zurückgezogenen FED-STD-209 E-Feinstaub-Reinheitsklassen in Reinräumen und Reinzonen, die am 29. November 2001 von der US General Services Administration (GSA) aufgehoben wurden.

Dies wurde durch die internationale Norm ISO 14644, Reinräume und kontrollierte Umgebungen – Teil 1: Klassifizierung der Luftreinheit und Teil 2: Spezifikationen für Tests und Überwachung zum Nachweis der fortgesetzten Einhaltung von ISO 14644-1 ersetzt.

Raumwiedergewinnungsrate

Die Zeit, die von einem Kontaminationsereignis bis zur Wiedererlangung des entworfenen Reinheitsgrades gemäß den GMP-Anforderungen für den Raum benötigt wird.

Partikelzahl

Ein Test, der ein festes Luftvolumen abtastet und Partikel in der Luft nach ihrer Größe erfasst, filtert und zählt. Dies geschieht, wenn der Reinraum „in Ruhe“ oder „in Betrieb“ ist. Für pharmazeutische Operationen werden sowohl lebensfähige (lebende) als auch nicht lebensfähige (nicht lebende) Partikelzählungen in der Luft durchgeführt. Dies geschieht im Rahmen der Zertifizierung eines Reinraums und während der regelmäßigen Umweltüberwachung.

Reinraumzertifizierung

Reinraumzertifizierung ist eine Reihe von Tests, die durchgeführt werden, um zu zeigen, dass ein Reinraum in der erforderlichen Klasse oder Klasse arbeitet und Sie über ein Zertifikat verfügen, das von einem kompetenten Tester ausgestellt wurde.

Mehr Reinraumjargon

Wenn Sie mehr wissen möchten, können Sie den folgenden Links folgen.

Ein Reinraum in einfachen Worten erklärt, 15 Dinge, die Sie niemals in einem Reinraum sehen sollten, 12 tödliche Reinraumsünden, was kostet Ihr Reinraum, Optimierung Ihres Reinraums, QA-Buy-In, jetzt wissen Sie alles, nehmen Sie am Reinraumquiz teil.

Eudralex Vol 4: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm

Modell: FED-STD-209E: https://en.wikipedia.org/wiki/FED-STD-209E

WHO-Anhang 3: http://web.archive.org/web/20151106050031/http://apps.who.int:80/medicinedocs/documents/s18679en/s18679en.pdf

WHO-Anhang 5: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS961/TRS961_Annex5.pdf

WHO-Anhang 6: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS961/TRS961_Annex6.pdf

Seite zuletzt aktualisiert Juli 16, 2019