Gesundheitliche Folgen einer zirkadianen Störung

Sehr geehrter Redakteur,

Das zirkadiane System ist der Schlüssel für ein optimales Funktionieren, indem die Synchronität zwischen internen zirkadianen Rhythmen, Verhaltensweisen und externen Hinweisen aufrechterhalten wird. Viele Kliniker sind sich jedoch der weitreichenden Auswirkungen des zirkadianen Systems auf die menschliche Gesundheit nicht vollständig bewusst. Die klinische Aufmerksamkeit für zirkadiane Rhythmen konzentrierte sich weitgehend auf Schlafstörungen. Die Auswirkungen des zirkadianen Systems auf die Gesundheit sind jedoch viel breiter. Klinische Diagnosen basieren häufig auf einzelnen Zeitpunktbewertungen während des Tages und ignorieren zirkadiane Einflüsse auf die Physiologie. Selbst wenn die Zeit berücksichtigt wird, ignoriert die Verwendung der (externen) Uhrzeit die großen interindividuellen Unterschiede im internen Timing. Jüngste Fortschritte in Techniken zur Schätzung der zirkadianen Phase werden es hoffentlich bald möglich machen, das zirkadiane Timing in die klinische Diagnose und in die Behandlung von Krankheiten einzubeziehen.

Obwohl das circadiane System früher als einzelner Oszillator angesehen wurde, wird es jetzt als Multioscillator-System erkannt. Neben dem zentralen Schrittmacher im hypothalamischen suprachiasmatischen Kern (SCN) enthält er periphere Oszillatoren in praktisch jedem Organ und jeder Zelle des Körpers . Circadiane Fehlausrichtung bezieht sich auf abnorme Timing zwischen SCN-Rhythmen und Verhalten (z. B. Schlafen während des biologischen Tages), der Umgebung (z. B. Lichteinwirkung während der biologischen Nacht) oder peripheren Oszillatoren und zwischen verschiedenen peripheren Oszillatoren (Abbildung 1C).

Kürzlich wurde der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin an drei Pioniere der zirkadianen Biologie für ihre bahnbrechenden Arbeiten verliehen, die die molekularen Mechanismen der zirkadianen Uhr entschlüsseln. Das Nobelpreiskomitee erkannte nicht nur den Wert der Aufdeckung der Mechanismen, die den zirkadianen Rhythmus antreiben, sondern auch ihre wichtigen gesundheitlichen Auswirkungen. In der modernen Gesellschaft ist eine zirkadiane Fehlausrichtung häufig und mit schlechter Gesundheit verbunden . Nachtschichtarbeit ist ein Beispiel für eine zirkadiane Fehlausrichtung, die durch berufliche Anforderungen verursacht wird (Abbildung 1A). Einzelpersonen müssen während der biologischen Nacht arbeiten und während des biologischen Tages schlafen, wenn Schlafneigung und -qualität niedrig sind. Nachtarbeit ist weit verbreitet und wird von etwa 14% der erwerbstätigen Bevölkerung gemeldet. Die gesellschaftlichen Auswirkungen der Schichtarbeit sind umfangreich, einschließlich hoher Raten chronischer Krankheiten, erhöhter Gesundheitskosten, schlechter Lebensqualität und erhöhtem Risiko für — manchmal katastrophale — Unfälle .

Viele Krankheitszustände können durch eine zirkadiane Fehlausrichtung (Abbildung 1D) und / oder den daraus resultierenden wiederkehrenden und chronischen Schlafmangel verursacht oder verschlimmert werden. Schichtarbeiter erleben oft beeinträchtigte Wachsamkeit und Kognition einschließlich verminderter Aufmerksamkeit, Gedächtnis und exekutive Funktion . Schichtarbeiter erleben auch psychosoziale Störungen und beeinträchtigte emotionale Regulation sowie ein erhöhtes Risiko für Depressionen.

Zirkadiane Fehlausrichtung kann auch tiefgreifende nachteilige metabolische Folgen haben . Zirkadiane Fehlausrichtung und Schlafstörungen sind unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung von Fettleibigkeit und Diabetes . Als Bestandteil der circadianen Fehlausrichtung, der Fehleinschätzung der Nahrungsaufnahme, d.h. es wurde gezeigt, dass es während der biologischen Nacht die Glukosetoleranz und die Funktion der Betazellen der Bauchspeicheldrüse beeinträchtigt und den Energieverbrauch senken kann . Umfangreiche Beweise verbinden auch Schichtarbeit mit zahlreichen gastrointestinalen Störungen .

Das zirkadiane System beeinflusst die kardiovaskuläre Funktion , einschließlich Blutdruckregulation, herzsympathovagales Gleichgewicht, Thrombozytenaktivierung und Fibrinolyse. Zirkadiane Fehlausrichtung in der Schichtarbeit wurde auch mit Autoimmunerkrankungen und einer beeinträchtigten Immunfunktion in Verbindung gebracht. Andere Krankheiten, die mit zirkadianer Fehlausrichtung und Schlafstörungen verbunden sind, können durch immunologische Mechanismen vermittelt werden: Herzerkrankungen, metabolisches Syndrom, Schlaganfall und Krebs teilen alle Entzündungen als Risikofaktor oder Modifikator. Es gibt auch tierbasierte Hinweise auf eine zirkadiane Fehlausrichtung der Umwelt, die zu einer Störung der angeborenen und adaptiven Immunprozesse führt und die Anfälligkeit für Krebs, Sepsis, Darmentzündung und frühen Tod erhöht . Schichtarbeit wurde von der Weltgesundheitsorganisation als wahrscheinliches Karzinogen eingestuft, und diese Einstufung wurde kürzlich erneut bestätigt.

Zirkadiane Fehlausrichtung tritt auch bei häufigen klinischen Zuständen mit verminderter Lichtwahrnehmung auf, einschließlich Alterung und diabetischer Retinopathie, sowie bei verzögerten und fortgeschrittenen Schlaf-Wach-Phasen-Störungen, die viele Jugendliche bzw. ältere Erwachsene betreffen. Darüber hinaus schwächt ein reduzierter Kontrast zwischen Tag- und Nachtlichteinwirkung, der aufgrund des Lebensstils in Innenräumen, der weit verbreiteten künstlichen Beleuchtung und der (blauen) lichtemittierenden Elektronik immer häufiger auftritt, die zirkadiane Synchronisation und fördert möglicherweise die Gesundheit.

Eine weitere Manifestation der zirkadianen Fehlausrichtung, die viel weniger Aufmerksamkeit erhalten hat, ist die Non-24–h-Schlaf-Wach-Störung (N24SWD); typisch für chronische zirkadiane Störungen aufgrund der Unfähigkeit des SCN, durch externe Zeitsignale (d. H. Den Hell-Dunkel-Zyklus) synchronisiert zu werden, und für die kürzlich eine pharmakologische Behandlung von der FDA zugelassen wurde. Diese Störung tritt bei den meisten völlig blinden Personen ohne Lichtwahrnehmung auf , obwohl Fälle auch bei sehenden Patienten berichtet werden .

Da die endogene zirkadiane Periode (oder Zykluslänge) bei N24SWD typischerweise etwas länger als 24 h ist, driftet der Schrittmacher langsam in die Phase des externen 24-h-Umweltzyklus ein und aus. Nur bei einer Minderheit der blinden Patienten steht diesem Driften ihres körpereigenen circadianen Systems ein paralleles Driften ihrer gewohnten Schlaf–Wach-Zyklen gegenüber. Die meisten Patienten versuchen jedoch, nachts zu schlafen und tagsüber wach zu bleiben, um Arbeit / Schule und soziale Zeitpläne zu erreichen. Auf diese Weise ist die klassische klinische Darstellung von N24SWD — eine allmähliche, tägliche Verschiebung des Zeitpunkts des Schlaf—Wach-Zyklus – die Ausnahme (Abbildung 1B). Stattdessen wird bei den meisten Patienten, während sie versuchen, nachts zu schlafen, Der Schrittmacher von Schlaf–Wach- und anderen Verhaltenszyklen auf zyklisch wiederkehrender Basis falsch ausgerichtet, was zu Schlafstörungen, Tagesmüdigkeit und Nickerchen sowie Stimmungsstörungen führt. Aufgrund der Desynchronität zwischen dem Schlaf-Wach-Zyklus und dem endogenen zirkadianen Schrittmacher in den meisten Fällen ist der Zustand notorisch schwierig, mit Ekg oder Handgelenk Aktigraphie zu diagnostizieren und erfordert stattdessen wiederholte Bewertungen des Melatonin-Rhythmus über Wochen oder Monate .

Angesichts der hohen Prävalenz von zirkadianer Fehlausrichtung bei N24SWD sind zukünftige Studien erforderlich, um die Pathophysiologie besser zu verstehen und neuartige Behandlungen bei N24SWD und anderen zirkadianen Störungen zu entwickeln . Klinische Managementrichtlinien sind dringend erforderlich, um diese weit verbreiteten zirkadianen Störungen zu verhindern, zu diagnostizieren und zu behandeln und letztendlich ihre erhebliche Belastung im Gesundheitswesen zu verringern.

Danksagung

Die Autoren danken Charles A. Czeisler für die Einblicke in die Pathophysiologie von N24SWD und circadianer Fehlausrichtung.

Erklärung zu Interessenkonflikten. Drs. Sletten, Cappuccio, Davidson, Van Cauter, Rajaratnam und Scheer erhielten Beratungsgebühren und Reiseunterstützung von Vanda Pharmaceuticals, um an einem Expert Perspectives Meeting über die gesundheitlichen Folgen von Non-24 in der blinden Bevölkerung teilzunehmen. Dieses Treffen war die Grundlage des aktuellen Manuskripts. Die Geldgeber hatten keine Rolle bei der Entscheidung zur Veröffentlichung oder bei der Vorbereitung des Manuskripts. Dr. Van Cauter ist Berater für Philips Respironics und The Sleep Number Bed Company und erhält von Astra-Zeneca, Merck und Shire von Forschern initiierte Zuschüsse. 2018 erhielt sie Referentengebühren von Dane Garvin Ltd. Dr. Rajaratnam war Berater für Philips Respironics und das Alertness CRC sowie Mitglied des Beirats der Sleep Health Foundation und erhielt von Teva Pharmaceuticals, Shell, Rio Tinto & Seeing Machines Mittel für Forschungsarbeiten an Monash. Dr. Scheer erhielt Honorare von Bayer Healthcare, Sentara Healthcare, Philips, Pfizer Pharmaceuticals und Kellogg Company. Dr. Sletten, Dr. Cappuccio und Dr. Davidson erklären, dass sie keine weiteren konkurrierenden Interessen haben.

Anmerkungen des Autors