Eine glückliche Wendung der Ereignisse bei chronischer lymphatischer Leukämie

November 2013 markierte den Beginn von Sonia Dolingers Kampf mit schwerer Müdigkeit, Kopfschmerzen und enormen Nebenhöhlenschmerzen. „Ich hatte das Gefühl, Mononukleose zu haben“, sagt sie. „Ich habe stundenlang geschlafen, und als ich aufwachte, hatte ich das Gefühl, mehr schlafen zu müssen.“

Dolinger, damals 39, hatte sich an der University of Maryland für ein Master-Pflegeprogramm eingeschrieben, um Krebspatienten zu versorgen. Sie war dreifache Mutter — die jüngste gerade 5 Jahre alt – und hatte ihre Mutter, die gerade an Eierstockkrebs gestorben war, Vollzeit betreut. „Ich habe versucht, die Müdigkeit Trauer oder Stress zuzuschreiben, aber Krebs war immer in meinem Hinterkopf“, sagt sie.

Sie besuchte ihren Hausarzt, der geschwollene Lymphknoten in der Nähe von Dolingers Ohr entdeckte. Bluttests ergaben eine hohe Anzahl weißer Blutkörperchen. Verzweifelt, ihren Symptomen auf den Grund zu gehen, bat Dolinger einen Hals-Nasen-Ohren-Spezialisten, einen der Knoten zu entfernen und zu testen. Diagnose: chronische lymphatische Leukämie (CLL), ein Krebs der Lymphozyten oder B-Zellen, der im Knochenmark beginnt und in das Blut und manchmal in die Lymphknoten wandert.

CLL trifft laut der American Cancer Society jedes Jahr mehr als 20.000 Menschen in den Vereinigten Staaten und betrifft mehr Männer als Frauen. Einige Studien deuten darauf hin, dass Menschen, die Agent Orange, einem giftigen Herbizid, das im Vietnamkrieg verwendet wurde, ausgesetzt waren, ein höheres Risiko haben, an CLL zu erkranken. Andere weisen auf genetische Risikofaktoren hin: Menschen, die einen Verwandten ersten Grades mit CLL haben, entwickeln die Krankheit zwei- bis viermal häufiger. Aber für die meisten Menschen mit CLL, einschließlich Dolinger, ergibt sich die Krankheit aus einer schlechten Hand behandelt.

Bei CLL bauen sich Leukämiezellen langsam im Knochenmark auf und verdrängen schließlich normale weiße Blutkörperchen, rote Blutkörperchen und Blutplättchen. Da das Markenzeichen von CLL abnormale Blutwerte sind, entdecken die meisten Patienten, dass sie die Krankheit fast zufällig während einer Routineuntersuchung haben. „Die Analogie, die ich mit meinen Patienten verwende, ist, dass Leukämiezellen wie Unkraut sind, das in Ihrem Garten wächst. Wenn es voll von Unkraut ist, können die guten Sachen nicht durchwachsen „, sagt Dr. David L. Porter, Jodi Fisher Horowitz Professor für Leukämie Care Excellence an der Perelman School of Medicine und Direktor der Zelltherapie und Transplantation an der Penn Medicine in Philadelphia.

In der Vergangenheit betrachteten Ärzte CLL als unheilbare Krankheit mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten, von denen keine kurativ war. Die Patienten sprachen entweder auf die Erstbehandlung an, manchmal über viele Jahre, bevor sie schließlich einen Rückfall erlitten, oder ihre Krankheit verschlechterte sich innerhalb von sechs Monaten nach der Ersttherapie (refraktäre CLL). Jetzt haben Ärzte mehr Werkzeuge als je zuvor in ihrem Arsenal, um CLL zu bekämpfen, darunter mehr als ein halbes Dutzend chemotherapiefreie Therapien.

„Die Behandlungslandschaft für CLL hat sich in den letzten zehn Jahren dramatisch verändert, sowohl für Menschen mit rezidivierter Krankheit als auch für Menschen, die an vorderster Front behandelt werden“, sagt Dr. Nitin Jain, außerordentlicher Professor in der Abteilung für Leukämie am MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas in Houston. „Mit der Entwicklung gezielter Therapien, einschließlich Einzelwirkstoff- und Kombinationstherapien, erzielen Patienten dauerhaftere Remissionen und eine bessere Lebensqualität.“

Wissenschaftler verstehen immer noch nicht vollständig, was CLL auslöst oder wie sie das Fortschreiten definitiv stoppen können. Sie wissen nicht, warum CLL oft nach der Behandlung zurückkehrt oder warum einige Patienten überhaupt nicht reagieren. Viele Menschen leiden seit Jahren an wiederkehrenden Erkrankungen und benötigen mehrere Behandlungszyklen. Glücklicherweise verlagert sich CLL mit neuartigen Behandlungsmöglichkeiten und Kombinationstherapien zunehmend von einer unheilbaren chronischen Krankheit zu einem Krebs, der einmal behandelt werden muss.

BEHANDLUNG ODYSSEY

Wenn Patienten wie Dolinger eine CLL-Diagnose erhalten, haben sie oft das Gefühl, dass ihre Zukunft ausgelöscht wird. „Die Worte“unheilbare Krankheit“zu hören, war wie ein Tritt in den Darm“, sagt Dolinger.

Nachdem Dolinger im Internet nach Antworten gesucht hatte, erfuhr er von einer potenziell heilenden Behandlung namens Imbruvica (Ibrutinib). „Ich erinnere mich, dass ich über einen Patienten gelesen habe, der Imbruvica eingenommen hat, als er im Hospiz war. Innerhalb weniger Wochen hatte er sein Leben zurück „, sagt Dolinger. „Das gab mir Hoffnung.“

Sie trat einer Online-Selbsthilfegruppe bei, in der erfahrene Patienten mit CLL alle dasselbe sagten: Einen CLL-Spezialisten aufsuchen. Innerhalb von zwei Monaten saß Dolinger vor Dr. Bruce Cheson, stellvertretender Leiter der Abteilung für Hämatologie / Onkologie in Georgetown, dem Lombardi Comprehensive Cancer Center in Washington DC. Cheson behandelt seit Jahrzehnten Patienten mit CLL, doch bei Dolingers erstem Besuch bei ihm sagte er ihr, der beste Weg sei, nichts zu tun. Er verschrieb Adderall, ein Medikament gegen Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, um ihre Müdigkeit zu lindern und sie auf einen Check-in-Zeitplan zu setzen, um ihren Blutspiegel zu überwachen.

Im Gegensatz zu soliden Tumoren — beispielsweise der Brust, der Prostata und der Lunge —, bei denen der Schwerpunkt auf Früherkennung und sofortiger Behandlung liegt, besteht der First-Line-Ansatz für CLL manchmal darin, zuzusehen und zu warten. Aus den 1980er und 1990er Jahren berichteten mehrere Studien über keine Überlebensvorteile durch die Behandlung von CLL bei Diagnose. „Wenn wir zu schnell in die Behandlung einsteigen, riskieren wir, Patienten Toxizitäten ohne Nutzen auszusetzen“, sagt Dr. Tanya Siddiqi, Hämatologin und Onkologin bei City of Hope in Duarte, Kalifornien.

Ärzte stützen die Entscheidung zur Behandlung auf Hinweise auf ein Fortschreiten der Krankheit gemäß den Richtlinien des Internationalen Workshops für chronische lymphatische Leukämie. Faktoren sind Dinge wie vergrößerte Lymphknoten, Milz oder Leber; verminderte Blut- und Thrombozytenzahl; anzeichen einer autoimmunen hämolytischen Anämie; und schwächende, grippeähnliche Symptome. Wenn

es Zeit für eine Behandlung ist, haben Ärzte eine Reihe von Medikamentenoptionen, wie zum Beispiel:

• Chemotherapie, wie Fludara (Fludarabin), Bendeka (Bendamustin) und Cytoxan (Cyclophosphamid).
• Zielgerichtete Therapien – Kinaseinhibitoren zur Blockierung der Wachstumswege von Krebszellen wie Imbruvica und Zydelig (Idelalisib) und BCL-2-Proteine zur Regulierung des Zellwachstums und des Zelltods wie Venclexta (Venetoclax).
• Monoklonale Antikörper wie Rituxan (Rituximab), Arzerra (Ofatumumab) und Gazyva (Obinutuzumab), die an ein spezifisches Protein (CD20) auf der Oberfläche von B-Zellen binden, die zur Krankheit beitragen und die Zellen abtöten.

Als der 71-jährige Terry Evans im Jahr 2000 die Diagnose CLL erhielt, waren die wirksamsten Behandlungsmöglichkeiten die Chemoimmuntherapie (ein Cocktail aus drei Medikamenten aus Fludara, Cytoxan und Rituxan, besser bekannt als FCR) und eine Knochenmarktransplantation. Ein Computer-Technologie-Manager für die Stadt Long Beach, Kalifornien, segelte Evans seit Jahren fast ohne Symptome.

„Ich nahm an, ich sei Teil der glücklichen 20% bis 30% der Patienten, die keine Behandlung benötigen“, sagt er. Evans ging 2005 in den Ruhestand. Dann, im Jahr 2007, verdoppelte sich seine Anzahl weißer Blutkörperchen innerhalb eines Monats. Im darauffolgenden Monat verdoppelte sie sich erneut. Er begann Nachtschweiß, Müdigkeit und Muskelschwäche zu erleben und verlor an Gewicht. „Ich war so schwach, dass ich mich nach dem Duschen hinsetzen musste, nur um abzutrocknen“, sagt er.

Dann beschloss er, einen Spezialisten aufzusuchen. Es stellte sich heraus, dass Evans eine autoimmune hämolytische Anämie entwickelt hatte, eine Komplikation der CLL, bei der das Immunsystem seine eigenen roten Blutkörperchen angreift. „Der Arzt hat mein Blut unter dem Mikroskop betrachtet und mich ins Krankenhaus eingeliefert“, sagt Evans. „Wenn ich nicht reingekommen wäre“, sagte der Arzt, „wäre ich innerhalb von 48 Stunden tot gewesen.“

Sobald seine Autoimmunerkrankung unter Kontrolle war, nahm Evans an einer klinischen Studie mit drei Medikamenten teil, in der ein BCL-2-Inhibitor namens Navitoclax (früher ABT-263), Bendeka und Rituxan untersucht wurden. Sein Blutspiegel normalisierte sich während der Behandlung, aber das Regime zerstörte seine Leberenzyme und zwang ihn, die Studie abzubrechen.

Zwei Jahre später nahm er an einer weiteren Studie teil, in der Imbruvica mit Arzerra verglichen wurde. Er nahm an beiden Gruppen der Studie teil und fiel dann wieder zurück. Im Mai 2017 nahm Evans an einer dritten Studie teil, in der er auf Imbruvica blieb und Venclexta hinzufügte. „Innerhalb eines Monats nach dem kombinierten Regime waren meine Blutwerte die niedrigsten seit acht Jahren“, sagt Evans. „Mein Arzt hat einen Test auf minimale Restkrankheit (MRD) durchgeführt, eine von 100.000 Zellen getestet und konnte keine CLL in meinem Körper finden.“

Diese Art von Behandlungskarussell ist die Norm für Patienten mit CLL, aber auch Hinweise auf MRD bei behandelten Patienten werden immer häufiger. Als Dolinger im November 2016 ihre Zehen in den Behandlungspool tauchte, fielen Chemotherapien für CLL in Ungnade und neuartige Wirkstoffe wie Evans ’neuester Medikamentencocktail wurden zur Standardtherapie. Mehrere Studien berichteten, dass diese Mittel bessere Ergebnisse mit weniger Toxizitätsbedenken erzielten.

STARTEN EINES GEZIELTEN ANGRIFFS

Es gibt Hinweise darauf, dass eine gezielte Therapie wie Imbruvica die Infektionsrate im Laufe der Zeit senken und dazu beitragen kann, das Immunsystem der Patienten wiederherzustellen. Experten wie Dr. John Allan, Assistenzprofessor für Medizin in der Abteilung für Hämatologie und medizinische Onkologie am New York-Presbyterian und Weill Cornell Medicine in New York City, argumentieren, dass insbesondere Imbruvica die Naturgeschichte von CLL so wirksam verändert, dass behandelte Patienten sich der Lebenserwartung der Allgemeinbevölkerung nähern können.

Im Juli zeigte eine Studie mit mehr als 500 Patienten mit neu diagnostizierter CLL, dass die Kombination von Imbruvica und Rituxan das Fortschreiten der Leukämie bei 89, 4% der Teilnehmer etwa drei Jahre später stoppte, verglichen mit 72.9% derjenigen, die die traditionelle Chemotherapie-Kombination erhielten – FCR. Darüber hinaus wurden nach drei Jahren 98, 8% der Personen, die die Kombination erhielten, mit 91, 5% derjenigen verglichen, die eine traditionelle Behandlung erhielten.

Derzeit untersuchen Forscher eine Kombinationstherapie, die Imbruvica mit Venclexta kombiniert, dem gleichen Regime, das Evans eingenommen hat. In einer Studie des New England Journal of Medicine aus dem Jahr 2019 berichteten Forscher, dass nach 12 Zyklen der kombinierten Medikamente 88% der Teilnehmer keine Anzeichen von Krebs hatten und 61% eine Remission mit nicht nachweisbarer MRD hatten. Die Forscher testen auch, ob eine drei-medikamentöse Therapie – Imbruvica, Venclexta und Gazyva — die Reaktionen weiter verbessern kann.

„Der Nachteil ist, dass viele dieser Optionen lebenslange Therapien sind und jede Option ein gewisses Maß an Toxizität mit sich bringt“, sagt Porter. „Deshalb ist’Watch and Wait’die bevorzugte First-Line-Strategie.“ Da es zwei Arten von CLL gibt – schnell wachsend und langsam wachsend — ist es wichtig, genau hinzuschauen. Beide Arten von Patienten sehen in der Klinik gleich aus, haben jedoch unterschiedliche Blut-, genetische und Proteinmarker.

Diese Marker helfen Ärzten, nicht nur zu erkennen, welche Patienten am ehesten Fortschritte machen, sondern auch, welche Therapieform am besten funktioniert. „Einige dieser Risikomerkmale ändern sich im Laufe der Zeit und als Reaktion auf verschiedene Agenten“, sagt Siddiqi. „Bevor ein Patient mit der Behandlung beginnt, Medikamente wechselt oder eine neue Behandlung beginnt, sollte er die prognostischen Marker erneut überprüfen lassen.“

Wenn das Warten vorbei ist, hängt die beste Erstbehandlung vom Alter des Patienten, den medizinischen Problemen, dem Grund für die Behandlung und den persönlichen Vorlieben ab. Einige Patienten bevorzugen ein orales Medikament gegenüber Infusionen, andere möchten eine lebenslange Therapie vermeiden, und wieder andere haben eine geringe Toleranz für Nebenwirkungen. „So können wir Behandlungen mit diesen verschiedenen Optionen auswählen und anpassen“, sagt Allan.

Als Dolingers Zeit kam, arbeitete sie Vollzeit als Senior Campaign Manager für die Leukemia & Lymphoma Society. Sie begann mit der Erforschung klinischer Studien und nahm unter Anleitung ihres Arztes an einer Drei-Arzneimittel-Studie an der Ohio State University teil, in der Gazyva, Imbruvica und Venclexta untersucht wurden. „Es war eine der ersten klinischen Studien mit einem endgültigen Stopppunkt: 16 Monate“, sagt Dolinger. „Ich sagte den Kindern, dass ich in einem anderen Zustand behandelt werden würde, und ich würde zurückkommen und besser werden — und das habe ich wirklich geglaubt.“

Aber ihr Vorstoß in den Behandlungsraum war erschütternd. Wie die meisten Patienten hatte Dolinger nach ihrer ersten Dosis Gazyva eine Infusionsreaktion. Da Krebszellen in Scharen absterben, treten bei Patienten häufig Übelkeit, grippeähnliche Symptome und Engegefühl in der Brust auf. In der Nacht ihrer ersten Behandlung, Dolinger wachte schweißgebadet in ihrem Hotelzimmer auf, fiebrig und überall verletzt. „Ich ging direkt in die Notaufnahme“, sagt sie. „Ich hatte erhebliche Leberschäden durch die Behandlung, also hielten sie mich zur Beobachtung fest. Dann wurde ich septisch und eine meiner Lungen brach zusammen.“

Dolinger erholte sich von der Reaktion, stellte fest, dass ihre Anzahl weißer Blutkörperchen auf den normalen Bereich gesunken war, und setzte die Studie fort. Sechs Monate nach ihrer ersten Behandlung zeigte eine Knochenmarkbiopsie keine Anzeichen einer Erkrankung in ihrem System — 90% ihrer Zellen waren zu Beginn der Studie CLL-positiv. Sie beendete die 16-monatige Studie. Sie behielt ihren MRD-negativen Status nach der Studie bei, hatte jedoch schwere Nebenwirkungen, die von Infektionen bis hin zu Nebenniereninsuffizienz reichten und ein ganzes Jahr andauerten. „Ich fange gerade an, mich wieder normal zu fühlen“, sagt sie.

EIN GROßES FRAGEZEICHEN

Jeder Patient mit CLL hat einen anderen Krankheitsverlauf. Manche Patienten beobachten und warten Jahrzehnte. Andere erhalten eine Erstbehandlung mit Chemotherapie oder eine gezielte Behandlung und gehen auf unbestimmte Zeit in Remission. Der typische CLL-Verlauf beinhaltet jedoch Perioden krankheitsfreier Remission, die mit einer Behandlung durchsetzt sind.

Unabhängig davon, in welches Camp Patienten fallen, fehlen Daten zu langfristigen Ergebnissen. „Einige dieser neuen Wirkstoffe wie Imbruvica gibt es erst seit 2010, daher wissen wir nicht, welche Auswirkungen eine langfristige, kontinuierliche Behandlung hat“, sagt Allan. „Außerdem werden viele dieser Therapien auf unbestimmte Zeit angewendet, solange sie wirksam sind. Bei Kosten von mehr als 100.000 US-Dollar pro Jahr ist das enorm teuer.“

Selbst wenn die Behandlung funktioniert, treten Patienten häufig zurück. Wenn das passiert, kann die chimäre Antigenrezeptor (CAR) -T-Zelltherapie eine Option sein. Mit dieser Therapie entfernen Ärzte die

T-Zellen einer Person, konstruieren sie neu, um ein CLL-spezifisches Protein namens CD19 zu erkennen und legen sie zurück in den Patienten, um Krebszellen zu bekämpfen. Im Gegensatz zur lebenslangen gezielten Therapie handelt es sich bei der CAR-T-Zelltherapie jedoch um eine einmalige Behandlung, die wahrscheinlich weiterhin getestet und in der Behandlungskette weiter vorangetrieben wird.

„Es gab erstaunliche Ergebnisse bei hochgradig refraktären Patienten, die keine anderen Möglichkeiten haben. Einige Patienten sind viele Jahre alt, ohne erkennbare Krankheit in ihrem Körper „, sagt Allan. Das größte Problem: Nur 25% bis 35% der Patienten erreichen dauerhafte Remissionen oder keine Anzeichen von Krebs für eine angemessene Zeit.

Selbst diese Zahlen beginnen sich zu verschieben. In City of Hope verfolgte Siddiqis Team 23 Patienten mit refraktärer CLL für einen Median von neun Monaten und stellte fest, dass mehr als 80% von ihnen eine Gesamtremission mit etwa 45% vollständigen Remissionen erreichten und etwa 70% MRD-negative Ergebnisse in ihren Blut- und Knochenmarkbiopsien hatten innerhalb eines Monats nach Erhalt von CAR-T-Zellen. Diese Ergebnisse waren dauerhaft bei drei-, sechs- und neunmonatigen Follow-ups und drei Patienten wurden nun seit mehr als einem Jahr ohne Rückfall verfolgt. „Jetzt untersuchen wir, ob die Kombination der CAR-T-Zelltherapie mit Imbruvica zu noch besseren Reaktionen führen kann“, sagt Siddiqi.

In der Zwischenzeit fühlen sich Leute wie Dolinger und Evans ein bisschen so, als würden sie russisches Roulette spielen. Dolingers Prozess endete im Februar 2018 und sie konzentriert sich seitdem darauf, ihr Immunsystem zu stärken. Evans erhält seit fast 14 Monaten das Imbruvica / Venclexta-Regime, und seine Blutmarker bleiben im normalen Bereich. „Aber ich schaue immer einen Schritt voraus, nur für den Fall, dass ich wieder zurückfälle“, sagt er.

Wissenschaftler glauben zunehmend, dass es Grund zur Hoffnung gibt. Obwohl diese neueren, leistungsfähigeren Wirkstoffe noch nicht als kurativ bekannt sind, beginnt die Zahl der Patienten mit refraktärer CLL zu schrumpfen. „Es gibt immer noch Patienten, die selbst gegen die neueren Wirkstoffe Resistenzen entwickeln, aber sie machen einen immer kleineren Prozentsatz der CLL-Patienten aus“, sagt Porter.

Mit der Einführung neuer und besserer Therapien wandelt sich CLL langsam von einer chronischen Krankheit, die eine lebenslange Behandlung erfordert, zu einem Krebs, den Ärzte ausrotten können. „Wir wissen noch nicht, ob wir dort sind, aber ich denke, wir können darüber nachdenken, es möglicherweise zu heilen“, sagt Porter.

Menschen wie Evans und Dolinger setzen sich für die Sache ein, nehmen an klinischen Studien teil, sensibilisieren für neuartige Therapeutika und sammeln sogar Geld, um die Forschung auf dem Weg zu einer Heilung voranzutreiben. Seit Beginn der Behandlung im Jahr 2008 hat Evans Patienten mit neu diagnostizierten und refraktären Erkrankungen in der Selbsthilfegruppe geholfen. Durch seine Arbeit mit der CLL Society half Evans beim Aufbau von mehr als 31 CLL-spezifischen Selbsthilfegruppen in den USA. zwei davon in Kanada. „Die Ausbildung von Unterstützungsgruppenleitern ist für mich wie eine zweite Karriere geworden“, sagt er.

Durch ihre Arbeit bei der Leukemia & Lymphoma Society hat auch Dolinger eine Karriere in der CLL-Welt. Für sie geht es darum, aktiv zu werden, anstatt an der Seitenlinie zu sitzen – und es ist eine Familienangelegenheit geworden. „Meine Söhne haben gemeinsam 60.000 Dollar für die CLL-Forschung gesammelt“, sagt sie. „Es ist ihre Art, etwas zu tun, um Mama zu helfen.“