Ein neuer Fall einer vollständigen primären Kleinhirnagenese: klinische und bildgebende Befunde bei einem lebenden Patienten

Sir,

Wir lesen mit großem Interesse die Artikel, die zuvor in Brain von Glickstein (1994) und Boyd (2010) veröffentlicht wurden und die klinische Evidenz und Überprüfung der Kleinhirnagenese beschreiben. Hier berichten wir über einen neuen Fall eines lebenden Patienten, von dem wir glauben, dass es sich um einen anderen Patienten mit Kleinhirnagenese handelt. Die Kleinhirnagenese ist eine äußerst seltene Erkrankung, die das vollständige Fehlen des Kleinhirns impliziert. Die Pathogenese und molekulare Grundlage dieser Krankheit bleibt unbekannt. Es gibt nur sehr wenige Fälle von vollständiger Kleinhirnagenese, was es schwierig und kontrovers macht, den Grad der Kleinhirnentwicklung zu verstehen, der notwendig ist, um Defizite bei motorischen und nichtmotorischen Funktionen zu vermeiden. Darüber hinaus ist eine detaillierte Beschreibung der neurologischen Befunde bei einem lebenden Erwachsenen mit Kleinhirnagenese fast nicht vorhanden; Die meisten Fälle werden auf der Grundlage von Autopsieberichten gemeldet. Der Patient zeigt leichte geistige Beeinträchtigungen und mittlere motorische Defizite. CT- und MRT-Scans zeigten keine Reste von Kleinhirngewebe, Überprüfung der vollständigen Abwesenheit des Kleinhirns. Eine umfassende Literaturübersicht zeigt neue Implikationen für die Differentialdiagnose. Wir schließen daraus, dass die primäre Kleinhirnagenese tatsächlich die gleiche Diagnose ist wie die Chiari-Malformation IV.

Eine 24-jährige Patientin wurde ins Krankenhaus eingeliefert und klagte über Schwindel und die Unfähigkeit, seit mehr als 20 Jahren stetig zu gehen, sowie Übelkeit und Erbrechen für ∼1 Monat. Sie ist verheiratet und hat eine Tochter, und ihre Schwangerschaft und Entbindung wurden als ereignislos beschrieben. Ihre Eltern hatten keine neurologischen Störungen in der Vorgeschichte. Ihre vier Schwestern und ein Bruder werden als neurologisch normal beschrieben. Laut ihrer Mutter war sie 4 Jahre alt, bevor sie ohne fremde Hilfe stehen konnte, und begann erst im Alter von 7 Jahren mit einem anhaltend unruhigen Gang ohne fremde Hilfe zu gehen. Sie rannte oder sprang nie. Ihre Rede war erst im Alter von 6 Jahren verständlich und sie ging nicht in die Schule. Eine neurologische Untersuchung ergab, dass sie kooperieren und sich vollständig orientieren konnte. Ein verbaler Analysetest ergab, dass ihr Wortverständnis und ihr Ausdruck intakt blieben und sie keine Anzeichen von Aphasie hatte, aber leichte bis mittelschwere Anzeichen von Kleinhirndysarthrie. Die Patientin hat einen leichten Stimmzittern mit verschwommener Aussprache und ihre Sprachqualität ist leicht hart. Zerebelläre Ataxie einschließlich Romberg-Zeichen, und es gibt Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Ferse-Knie-Tibia. Der Patient hatte eine leichte bis mittelschwere Dysmetrie beim Erreichen der Nase, wenn der Finger-zu-Nase-Test durchgeführt wurde. Pronation-Supination abwechselnde Bewegungen waren leicht unregelmäßig und verlangsamt. Während sie ohne Unterstützung unsicher gehen kann, ist ihr Gang mäßig unsicher. Der Patient hat Hinweise auf Tandemgang und mäßig reduzierte Ganggeschwindigkeit. Es gibt keine fokale Parese, aber der Muskeltonus ist leicht erhöht. Die Auswertung des sensorischen Systems zeigte keine Anomalien, es wurden keine Deformitäten der Finger und Zehen beobachtet und ihr vollständiges Blutbild und ihre Urinanalyse waren normal.

Der Patient hat eine geringe hintere Fossa-Dichte und kein Kleinhirngewebe nach CT-Analyse (Abb. 1A). Es sind keine erkennbaren Kleinhirnstrukturen vorhanden, und die hintere Fossa wurde bei der Analyse mittels kranialer MRT mit Liquor gefüllt (Abb. 1B-D). Das Mesencephalon, Pons und Medulla oblongata waren vorhanden. Das Mesencephalon hatte einen normalen Aspekt, und das Aquädukt von Sylvian schien normal zu sein. Der Pons war hypoplastisch, aufgrund der Volumenreduktion der pontinischen Prominenz. Die Medulla oblongata war abgeschwächt und es wurde kein Hinterhirnbruch festgestellt. Eine membranöse Struktur, die an beiden lateralen Seiten der Pons vorhanden war, bildete eine große Zyste, die den größten Teil der normal großen hinteren Fossa einnahm. Tentorialbefestigung und gerader Sinus waren normal, ebenso wie das Muster der kortikalen Gyri, des Corpus callosum, des Hirnstiels und des Aquädukts. Die Form und die relativen Proportionen des dritten Ventrikels und des Seitenventrikels blieben ohne Hydrozephalus erhalten. Zusätzlich zu CT- und MRT-Befunden zeigte die Magnetresonanzangiographie auch vaskuläre Eigenschaften dieses Patienten, die mit einer vollständigen Kleinhirnagenese übereinstimmen. Die A. cerebellaris posterior inferior, die A. cerebellaris anterior inferior und die A. cerebellaris superior fehlten bilateral, was auf eine avaskuläre hintere Fossa hinweist. Die Basalarterie, die A. cerebri posterior und ihre Äste waren normal (Abb. 2). Das vollständige Fehlen der efferenten und afferenten Gliedmaßen des Kleinhirns wurde durch Diffusionsspannungsbildgebungsanalyse diagnostiziert (Abb. 3). Mit diesen Befunden wurde bei dem Patienten eine vollständige primäre Kleinhirnagenese diagnostiziert.

Eine Lumbalpunktion und ein Liquortest ergaben, dass der Liquordruck der Patientin 210 mm H2O betrug und ihre Liquorchemie normal war. Der Patient erlebte eine signifikante Linderung der Symptome mit Dehydrationstherapie und nicht-chirurgischem Management. Die Patientin behielt bei ihrem 4-Jahres-Follow-up ein konsistentes Symptom-Management und eine Linderung der Symptome bei.

Die Forschung zur Kleinhirnfunktion entwickelt sich rasant weiter und wirft viele zusätzliche Fragen zur Rolle und Notwendigkeit des Kleinhirns auf (Manto, 2008). Ist eine normale Kleinhirnfunktion bei totaler oder subtotaler Kleinhirnschädigung möglich? Wenn ein Teil des Kleinhirns beschädigt ist, kann ein anderer Teil übernehmen? Die Möglichkeit, Fälle einer vollständigen primären Kleinhirnagenese, insbesondere bei einem lebenden Erwachsenen, zu untersuchen, wird einige Antworten auf diese Fragen geben. Die primäre Kleinhirnagenese, eine seltene Erkrankung, die durch das Fehlen des Kleinhirns gekennzeichnet ist, wurde erstmals von Combettes (1831) beschrieben. Vor dieser Studie wurden nur acht lebende Fälle berichtet (Yoshida und Nakamura, 1982; Sener und Jinkins, 1993; Sener, 1995; Van Hoof und Wilmink, 1996; Velioglu et al., 1998; Deniz et al., 2002; Timmann et al., 2003). Das klinische Erscheinungsbild der primären Kleinhirnagenese variiert zwischen dem Grad der Kleinhirndysfunktion und der Entwicklungsverzögerung in einem frühen Alter. Oft wird die primäre Kleinhirnagenese als Chiari-Malformation Typ IV diagnostiziert, ein Zustand, der durch ein unvollständiges oder unterentwickeltes Kleinhirn definiert wird (Sener und Jinkins, 1993). Die primäre Kleinhirnagenese ist mit schweren Entwicklungsanomien verbunden, die zu einer hohen Mortalitätsrate führen; Nur wenige Berichte zu diesem Thema wurden veröffentlicht. Bei der 24-jährigen Frau, über die wir berichten, mit leichter geistiger Behinderung und Kleinhirnataxie wurde basierend auf CT- und MRT-Scans eine vollständige primäre Kleinhirnagenese diagnostiziert. Dieser Patient weist eine vollständige Kleinhirnagenese mit einem vollständigen Fehlen der efferenten und afferenten Gliedmaßen des Kleinhirns, einer relativ normal großen hinteren Fossa, eines normalen Gehirns und einer Wirbelsäule ohne Syringomyelie oder Enzephalozele auf. Dieser Fall ist der neunte gemeldete Fall dieser Diagnose.

Das Kleinhirn ist eine komplexe Region des menschlichen Gehirns, die hauptsächlich für motorische, aber auch für nichtmotorische Funktionen verantwortlich ist. Nach der Geburt entwickelt sich das Kleinhirn für viele Monate weiter und ist daher anfällig für Entwicklungsstörungen (Alkan, 2009). Details der Kleinhirnentwicklung können Hinweise darauf geben, ob Kleinhirnreste auch nach der Agenese zu einer normalen Funktion beitragen. Das Kleinhirn entsteht aus dem kaudalen Segment des Mittelhirns und dem rostralen Segment des Hinterhirns und der Medulla aus dem kaudalen Segment des Hinterhirns. Das Mesencephalon unterscheidet sich vom Mittelhirn und das Pons vom rostralen Segment des Hinterhirns. Die zerebelläre Agenese, begleitet von einer Verringerung der Hirnstammgröße, ist höchstwahrscheinlich eine Folge eines schweren Verlusts der Kleinhirnstrahlung (Barkovich et al., 2007; Alkan, 2009). Die Vermis und der Flocculonodularlappen sind die ältesten Teile während der Entwicklung des Kleinhirns, daher sind häufig beobachtete Kleinhirnreste normalerweise Flocculus, vorderer viereckiger Lappen oder Vermis, was möglicherweise eine verbleibende Kleinhirnfunktion bei Patienten mit subtotaler Kleinhirnagenese bereitstellt (Sener und Jinkins, 1993).

Die meisten Personen mit vollständiger primärer Kleinhirnagenese sind Säuglinge oder Kinder mit schwerer geistiger Beeinträchtigung, Epilepsie, Hydrozephalie und anderen groben Läsionen des ZNS. In noch selteneren Fällen wurden Erwachsene mit scheinbar vollständiger primärer Kleinhirnagenese entdeckt, aber detaillierte neurologische Beschreibungen dieser Befunde bei einem lebenden Erwachsenen fehlen. Die vollständige Diagnose der primären Kleinhirnagenese erfolgt normalerweise durch Autopsie. Kleinhirnmangel tritt sehr früh in der Embryogenese auf und die Entwicklungsplastizität und funktionelle Kompensation mit dem verbleibenden Hirngewebe ist bemerkenswert. In unserem Fall führt das vollständige Fehlen des Kleinhirns nur zu einem leichten bis mittelschweren motorischen Mangel, Dysarthrie und Ataxie waren zwar deutlich vorhanden, jedoch geringer als bei völliger Abwesenheit des Kleinhirns zu erwarten. Dieses überraschende Phänomen unterstützt das Konzept der Plastizität des extrazerebellaren Motorsystems, insbesondere des Kleinhirnverlusts, der früh im Leben auftritt. In dieser Serie von neun lebenden Fällen (Tabelle 1) waren drei Patienten männlich, sechs weiblich. Ein Patient wurde von Blutsverwandtschaft festgestellt, während andere keine Familiengeschichte von genetischen Störungen hatten und ihre Geschwister als neurologisch normal gemeldet wurden. Alle Patienten waren mit einer ereignislosen Schwangerschaft und Entbindung verbunden und Blutbild, Chemie und serologischer Test waren normal. Nur ein Patient (Sener und Jinkins, 1993) war bei neurologischen Untersuchungen völlig normal (drei geistige Entwicklung normal). Die anderen acht Patienten zeigten alle Kleinhirnsymptome von der motorischen, sprachlichen bis zur geistigen Entwicklung. Die Diagnose eines Patienten der vollständigen Agenese des Kleinhirns wurde durch eine Operation der Öffnung der hinteren Fossa bezeugt. Bei den neun lebenden Patienten waren acht Patienten mit vollständiger oder nahezu vollständiger Kleinhirnagenese durch motorische Dysfunktion und Entwicklungsstörungen gekennzeichnet. Wir schließen daraus, dass das Kleinhirn für eine normale motorische, sprachfunktionale und mentale Entwicklung auch bei Vorliegen des funktionellen Kompensationsphänomens notwendig ist. Zukünftige Studien mit funktioneller MRT können helfen zu beantworten, ob eine funktionelle Aktivität in den kleinen Kleinhirnresten in der subtotalen Kleinhirnagenese oder im Kortex in der vollständigen Kleinhirnagenese verbleibt. Aus der Familiengeschichte dieser Serie können wir auch schließen, dass die primäre Kleinhirnagenese keine Erbkrankheit ist und höchstwahrscheinlich eine heterogene Erkrankung ist. Diese Krankheit ist kein Kandidat für eine Operation, und die Behandlung mit Heteropathie würde ein gutes Ergebnis liefern.

Embryologisch entwickelt sich das menschliche Kleinhirn als Zellproliferation aus der dorsalen Region des Rhombencephalons. Grobe Kleinhirnanomalien können mit vielen Missbildungen in der hinteren Fossa assoziiert sein, einschließlich der kortikalen Schicht, des vaskulären, aufsteigenden und absteigenden Faszikulus des Telencephalons mit dem Kleinhirn usw. Die durch Kleinhirnfehlbildungen induzierten Gefäßveränderungen sind nicht gut charakterisiert, und es liegen nur wenige Daten vor, die sich mit der Wirkung einer vollständigen primären Kleinhirnagenese auf das Gefäßsystem befassen. Pascual-Castroviejo (1978) berichtete über seine Untersuchung arterieller Veränderungen bei verschiedenen Arten von Kleinhirndefekten und stellte fest, dass die A. cerebellaris posterior inferior in einer großen Anzahl von Fällen hypoplastisch oder aplastisch war. Bei extrem schwerer Kleinhirnfehlbildung mit fast vollständiger Agenese der Vermis und der Hemisphären ist die Durchblutung ziemlich schlecht und die hinteren Fossa-Arterien sind sehr dünn. In diesem Fall stellen wir fest, dass alle Blutgefäße des hinteren Kreislaufs, einschließlich der bilateralen A. cerebellaris posterior inferior, der A. cerebellaris anterior inferior und der A. cerebellaris superior, vollständig defektiert sind. Die Schlussfolgerung, dass die Schwere der vaskulären Veränderungen der hinteren Fossa in direktem Zusammenhang mit dem Grad der Kleinhirnhypoplasie steht, kann vernünftig sein. Zumindest zeigt unser Fall diese Tatsache.

Die oberen, mittleren und unteren Kleinhirnstiele sind die wichtigsten weißen Blutkörperchen, die bei einer Magnetfeldstärke von 1,5 T den Hirnstamm mit dem Kleinhirn verbinden. Der obere Kleinhirnstiel, der aus dem Nucleus dentatus stammt, ist der Hauptweg, der das Kleinhirn mit dem Thalamus verbindet. Der mittlere Kleinhirnstiel ist Teil des Pontocerebellar-Trakts, während der untere Kleinhirnstiel, der afferente und efferente Verbindungen zum Kleinhirn aufweist, aus der kaudalen Medulla oblongata stammt, die Pons durchquert und Äste in die Kleinhirnrinde sendet. Bisher gibt es keine veröffentlichten Berichte, in denen die Autoren Diffusionsspannungsbildgebungsbefunde in der primären Kleinhirnagenese beschreiben. Unveröffentlichte Daten aus unseren eigenen Forschungsprojekten zeigen eine abnormale, keine afferenten oder efferenten Fasern, die die Pontinkerne mit dem Kleinhirn verbinden. Die Pons-Hypoplasie, die sich als Volumenreduktion der Pontin-Prominenz in der MRT manifestiert, wird auf einen Mangel dieser Fasern zurückgeführt. Aber bleiben die Orientierung und die Dekussationsfasern in der subtotalen Kleinhirnagenese erhalten? Die kortiko-pontinischen Fasern, die zu den Pontinkernen ragen, stiegen durch den Hirnstamm ab, was zur normalen Form des Hirnstiels führte.

Angeborene Erkrankungen, die das Kleinhirn betreffen, sind keine Seltenheit, die häufigsten Formen sind die Dandy-Walker-Fehlbildung und die Chiari-Fehlbildung. Daher umfasst die Differentialdiagnose der primären Kleinhirnagenese diese beiden Missbildungen. Dandy-Walker wird leicht auf der Grundlage der klassischen Triade diagnostiziert: (i) vollständige oder teilweise Agenese der Vermis; (ii) zystische Dilatation des vierten Ventrikels; und (iii) vergrößerte hintere Fossa mit Aufwärtsverschiebung der Querhöhlen, Tentorium und Torcula. Es kann auch von anderen Entwicklungsanomalien wie der Hornhautagenese begleitet sein, aber der Hirnstamm ist normal. Die Chiari-Fehlbildung, die in vier Typen unterteilt ist, ist eine häufige Fehlbildung des Gehirns, bei der das Kleinhirn in den Spinalkanal hineinragt und viele Symptome verursacht, hauptsächlich aufgrund einer Behinderung des Liquorabflusses. Typ I, typischerweise schwer zu diagnostizieren und oft erst im Erwachsenenalter erkennbar, bezieht sich auf die Dehnung der Kleinhirnmandeln und den Vorsprung durch die Schädelbasis. Typ II umfasst die Herniation des Kleinhirnwurms, des Hirnstamms und des vierten Ventrikels durch das Foramen magnum, die mit Myelomeningozele und multiplen Hirnanomalien assoziiert ist. Hydrocephalus und Syringomyelie sind häufig und die hintere Fossa ist oft klein. Typ III, die schwerste Form der Hinterhirnhernie, deckt Fälle mit Herniation des Kleinhirns und des Hirnstamms in die posteriore Enzephalozele ab. Typ IV ist eine extrem seltene Erkrankung, über die in der Literatur nur wenige Patienten berichtet wurden. Es ist gekennzeichnet durch Verlust der Kleinhirnentwicklung, Hypoplasie und verminderte Kleinhirngröße. Es kann als seltene autosomal-rezessive Erkrankung auftreten (Wichman et al., 1985; Mathews et al., 1989). In Anbetracht der vorherigen Beschreibungen anatomischer Veränderungen im Zusammenhang mit der Chiari-Malformation IV ist es unsere Meinung und Schlussfolgerung, dass es sich tatsächlich um eine primäre Kleinhirnagenese handelt.