Der Weihnachtsfaktor / Ausgabe 41 von Protein Spotlight

Dies ist kein Artikel darüber, was Ihren Cholesterinspiegel in der Weihnachtszeit vervielfacht. Oder darüber, was für manche schreckliche Depressionen mit sich bringt, wenn die Feierlichkeiten auf sie zukommen. Aber es hat mit Dezember zu tun 25th…in ein Weg. Der Weihnachtsfaktor ist ein Protein, dessen Mangel erstmals in den 1950er Jahren bei einem kleinen Jungen namens Stephen Christmas entdeckt wurde. Auch als Faktor IX oder FIX bekannt, ist es an der Blutgerinnung beteiligt und sein Mangel verursacht die seltene Form der angeborenen männlichen Hämophilie: hämophilie B. Und Zufälle sind das, was sie sind, der Artikel, der die Entdeckung des Weihnachtsfaktors ankündigt, wurde tatsächlich in der Weihnachtsausgabe 1952 des British Medical Journal veröffentlicht!

Die Kunst der Koagulation ist nicht neu. Primitive Formen der Kaskade existierten wahrscheinlich vor 450 Millionen Jahren bei Wirbeltieren mit Kieferknochen. Die ersten Aufzeichnungen über Probleme bei der Blutgerinnung finden sich in jüdischen Texten im Jahr 200 n. Chr. Die Referenz ist indirekt und schlägt die Befreiung der Beschneidung eines männlichen Subjekts vor, wenn zwei seiner Brüder bereits infolge des Rituals an Blutungen gestorben waren. Die erste moderne Beschreibung der Hämophilie wurde von John Conrad Otto – einem amerikanischen Arzt – zu Beginn des 19.Jahrhunderts gemacht, wo er die Veranlagung der männlichen Mitglieder in bestimmten Familien beschrieb, an häufigen Blutungen zu leiden.

Ein Blutgerinnsel

Mit freundlicher Genehmigung von Yuri Veklich und John W. Weisel
University of Pennsylvania School of Medicine

Der Fall von Hämophilie, der durch die britische Königsfamilie – nämlich Königin Victoria und ihre Nachkommen – geführt wird, ist jetzt berühmt. Viele von uns mussten die Genetik hinter der Krankheit – manchmal auch als königliche Krankheit bezeichnet – herausfinden, die als Ergebnis einer spontanen Mutation bei Königin Victorias achtem Kind und Sohn Leopold auftrat. Leopold starb jung an einer Gehirnblutung, hinterließ jedoch zwei Töchter, die unwissentlich im Mittelpunkt der Ausbreitung der Hämophilie standen, die viele königliche Familien in ganz Europa und Russland traf. Die Krankheit starb aufgrund des Mangels an wirksamer Behandlung, aber auch des Krieges vollständig aus. Infolgedessen ist heute nicht bekannt, ob der Sohn von Königin Victoria an Hämophilie B oder an der klassischeren Form der Hämophilie litt: Hämophilie A.

Beide Formen der Hämophilie sind X-chromosomal rezessive angeborene Krankheiten, aber ihre Mutationen sind unterschiedlich. Hämophilie B wird durch eine Mutation verursacht, die zum Mangel des Weihnachtsfaktors (FIX) führt und daher auch als Weihnachtskrankheit bezeichnet wird. Es ist die seltene Form der Hämophilie und betrifft 20% der Patienten.

Zu Beginn des 20.Jahrhunderts war die Krankheit nur als Hämophilie bekannt, eine Blutgerinnungsstörung. Gegen Mitte des Jahrhunderts wurde jedoch eine wichtige Beobachtung gemacht. Das Blut eines hämophilen Patienten könnte das Blut eines anderen gerinnen lassen. Dies bedeutete, dass es mindestens zwei Formen von Hämophilie gab, und sie wurden Hämophilie A und Hämophilie B genannt.

Im Laufe des 20.Jahrhunderts wurde deutlich, dass der Prozess der Blutgerinnung weitaus komplizierter war, als zunächst angenommen. Heute ist bekannt, dass mindestens zwanzig verschiedene Proteine direkt an der Blutgerinnung oder Gerinnungshemmung beteiligt sind. Der britische Biochemiker R.G. MacFarlane beschrieb als einer der ersten die Blutgerinnungskaskade, wie wir sie heute kennen. Und der Weihnachtsfaktor steht im Mittelpunkt.

Wenn das Endothel eines Blutgefäßes durch verschiedene Chemikalien, Zytokine oder Entzündungen geschädigt oder aktiviert wird, präsentiert es dem Blutstrom den sogenannten Gewebefaktor (TF). Gewebefaktoren befinden sich auf der Oberfläche von Blutplättchen, die eine Reihe von Proteinen synthetisieren, die an der Blutgerinnung beteiligt sind. Mit Hilfe eines anderen Faktors, FVII, TF aktiviert FIX – der Weihnachtsfaktor. FIX aktiviert dann FVIII, was wiederum FX aktiviert, das selbst direkt an der Thrombinbildung und letztendlich an der Fibrinbildung beteiligt ist. Hämophilie A – die häufigste Form der Hämophilie – ist ein Mangel an FX. FX nährt den Blutgerinnselprozess weiter, indem er FIX in einer Art Rückkopplungsschleife aktiviert, in der ein weiterer Faktor – FXI – FIX aktiviert, der mit FVIII FX aktiviert. Das Nettoergebnis ist, dass FIX FX über zwei Wege aktiviert.

Wie? FIX besteht aus vier verschiedenen Domänen: einer Gamma-Carboxyglutaminsäure (Gla) -Domäne, zwei epidermalen Wachstumsfaktordomänen (EGFI und II) und einer Serinproteasedomäne. FIX bindet mit dem TF/VII-Komplex über seine Gla-N-Terminus-Region an die Thrombozytenoberfläche. In seiner aktivierten Form wird ein kurzes Peptid zwischen EGFII und der Serinprotease gespalten. Dabei entstehen eine leichte Kette (Gla, EGFI und II) und eine schwere Kette (die Serinprotease), die über eine einzige Disulfidbindung zusammengehalten werden. Es wird angenommen, dass FVIII an die EGFII- und Serinproteasedomäne von FIX bindet. In der leichten Nahrungskette gibt es eine Reihe von Calcium- und Magnesiumbindungsstellen. Beide Ionen können der Gla-Domäne eine Tertiärstruktur verleihen, die wiederum die EGFII- und die Serinproteasedomäne so verdrehen würde, dass FVIII an sie binden kann. FIX könnte dann als Serinprotease wirken und FVIII aktivieren, was wiederum FX aktivieren würde…

Obwohl der Prozess so verwoben klingen mag wie das Lametta, das wir auf unsere Weihnachtsbäume legen, ist der Punkt, dass FIX – d. H. Der Weihnachtsfaktor – für den Blutgerinnungsprozess essentiell ist und sein Mangel schwerwiegende Probleme verursacht. Die Behandlung gegen Hämophilie war schlecht, bis die Wissenschaftler ein besseres Verständnis der Blutgruppen und der Gerinnung erlangten – was erst Mitte des 20. Heute können Patienten von Plasmafaktoren oder rekombinanten Faktoren profitieren, und die Gentransfertherapie könnte die zukünftige Behandlung von Hämophilie sein. Eines der größten Probleme liegt bei Hämophilen, die Inhibitoren der Behandlungen entwickeln, so dass auch Medikamente benötigt werden, die den FIX / FVIII-Weg umgehen könnten. Umgekehrt könnte Thrombose behandelt werden, indem Medikamente entwickelt werden, die die Wechselwirkungen zwischen FIX und TF oder FIX und FVIII stören und so die Gerinnung verhindern.

Stephen Christmas kämpfte ein Leben lang für die Behandlung von Hämophilen und machte seinem Namen in vielerlei Hinsicht alle Ehre. Als der Artikel, der die Entdeckung des Weihnachtsfaktors ankündigte, in der Weihnachtsausgabe 1952 des British Medical Journal veröffentlicht wurde, stieß er auf einige negative Reaktionen. Sollte eine Krankheit irgendeiner Art mit dem Bild von Weihnachten zusammenhängen? Die Autoren antworteten etwas sarkastisch, dass das Vorläuferprotein des Weihnachtsfaktors nicht als ‚Heiligabendfaktor‘ bezeichnet würde… Traurig, Stephen Christmas starb im Alter von nur 46, von HIV durch die Behandlung mit verdorbenen Blutprodukten kontrahiert… fünf Tage vor Weihnachten 1993.