Der heterozygote Vorteil der Tschuwaschischen Polyzythämie VHLR200W-Mutation kann ein Schutz gegen Anämie sein

Zusammenfassung

Die Keimbahn-Funktionsverlust-VHLR200W-Mutation ist in Tschuwaschien, Russland, verbreitet und tritt in anderen Teilen der Welt auf. VHLR200W Homozygoten haben erhöhte Hypoxie induzierbaren Faktor (HIF) -1 und HIF-2-Spiegel, erhöhte Hämoglobinkonzentration, Neigung zu Thrombose und frühe Mortalität. Da die Mutation von einem alten Ursprung aus fortbesteht, stellten wir die Hypothese auf, dass es einen heterozygoten Vorteil gibt. Vierunddreißig VHLR200W Heterozygoten und 44 Kontrollen über 35 Jahre aus Tschuwaschien, Russland wurden untersucht. Anämie wurde als Hämoglobin von weniger als 130 g / l bei Männern und weniger als 120 g / l bei Frauen definiert. Eine leichte Anämie war bei 15% der VHLR200W-Heterozygoten und 34% der Kontrollen ohne mutiertes VHL-Allel vorhanden. Durch multivariate logistische Regression wurde die Wahrscheinlichkeit einer Anämie bei den VHLR200W-Heterozygoten im Vergleich zu den Kontrollen um das geschätzte 5,6–fache reduziert (95% -Konfidenzintervall 1,4-22,7; P = 0.017). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Heterozygotie für VHLR200W einen Schutz vor Anämie bieten kann; Ein solcher Schutz könnte die Persistenz dieser Mutation erklären.

Einleitung

Die R200W-Mutation des von-Hippel-Lindau-Gens (VHL) ist bei fast allen Personen mit heterogenem rassischen und ethnischen Hintergrund auf demselben Haplotyp vorhanden, was darauf hindeutet, dass die Mutation möglicherweise von einem Gründer stammt, der vor der Divergenz der menschlichen Rassen stand.1 Es gibt nur eine gemeldete Ausnahme von dieser genetischen Verknüpfung.2 Homozygotie für VHLR200W ist verantwortlich für Chuvash Polyzythämie, die erste anerkannte angeborene Störung der erweiterten Hypoxie Sensing.3 Tschuwaschische Polyzythämie ist in der Tschuwaschischen Republik der Russischen Föderation4 und auf der italienischen Insel Ischia verbreitet;5 Der Zustand tritt auch in anderen Teilen der Welt auf.2,6 Die tschuwaschische Polyzythämie ist durch erhöhte HIF-1α- und HIF-2α-Spiegel unter Sauerstoffbedingungen3,7 und Hochregulierung einer Reihe von HIF-Zielgenen gekennzeichnet.3,8,9 Klinische Manifestationen umfassen einen niedrigeren systemischen Blutdruck, einen höheren Lungenarteriendruck und andere Veränderungen der Lungengefäßphysiologie, Krampfadern, Wirbel- und Leberhämangiome, niedrigere Leukozyten- und Thrombozytenzahlen, erhöhte Serumkonzentrationen entzündlicher Zytokine, Veränderungen der Plasma-Thiolkonzentrationen, arterielle und venöse Thrombosen, schwere Blutungen, zerebrale vaskuläre Ereignisse und vorzeitige Mortalität. Im Gegensatz zur von-Hippel-Lindau-Krebs-Prädisposition wurden keine für dieses Syndrom typischen bösartigen Tumoren gefunden und kein erhöhtes Krebsrisiko nachgewiesen.8-13

Bei einer negativen Selektion für Homozygote VHLR200W sollte die Mutation mit einer Art Heterozygotenvorteil assoziiert sein, wenn auch geringfügig. Der Effekt der Heterozygotie für VHLR200W ist jedoch nicht bekannt. Es wurden nur seltene Fälle von Polyzythämie im Zusammenhang mit VHLR200W-Heterozygotie berichtet.2,6,14 In einer Studie, an der 9 tschuwaschische VHLR200W-Heterozygoten und 77 tschuwaschische Teilnehmer mit normalen VHL-Allelen teilnahmen, wiesen die VHLR200W-Heterozygoten einen signifikant niedrigeren systemischen Blutdruck und höhere PAI-1-Serumkonzentrationen auf. Obwohl kein VHLR200W-Heterozygot polyzythämisch war, war die mittlere Hämoglobinkonzentration um 4 g / l höher, aber dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant.8

Die vorliegende Studie wurde durchgeführt, um prospektiv festzustellen, ob Heterozygoten für VHLR200W erkennbare physiologische und klinische Unterschiede zu Individuen ohne mutiertes VHL-Allel aufweisen und ob solche Unterschiede bestehen, um zu prüfen, ob sie einen heterozygoten Vorteil darstellen können. Wir haben zuvor nach einem möglichen Schutz von VHLR200W-Heterozygoten vor Eklampsie gesucht, einer Hauptursache für mütterliche Morbidität und Mortalität, die mit einer Dysregulation von HIF-1-reguliertem VEGF zusammenhängt, dies wurde jedoch nicht validiert (Gordeuk et al., unveröffentlichte Daten, 2011). In dieser Studie untersuchten wir die Wirkung von VHLR200W Heterozygotie auf Anämie in einer ansonsten nicht ausgewählten Tschuwaschischen Probe. Wir postulierten, dass die Identifizierung eines heterozygoten VHLR200W-Vorteils auf potenzielle Vorteile hinweisen könnte chronische Augmentation von HIFs durch pharmakologische Wirkstoffe, wie Inhibitoren von PhDs.15,16

Design und Methoden

Studienziel

Das Studienziel bestand darin, die klinischen und molekularen Eigenschaften einer Gruppe von VHLR200W-Heterozygoten über 35 Jahren und einer ähnlichen Anzahl von Kontrollen ohne mutiertes VHL-Allel über 35 Jahre in der Tschuwaschischen Republik der Russischen Föderation zu vergleichen. Budgetbeschränkungen beschränkten die Studie auf weniger als 80 Forschungsteilnehmer.

Forschungsprotokoll

Das Howard University Institutional Review Board genehmigte die Forschung und alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Die Studie wurde in der Autonomen Republik Tschuwaschien der Russischen Föderation durchgeführt, die etwa 650 Kilometer südöstlich von Moskau entlang der Wolga liegt. VHLR200W Heterozygoten über 35 Jahre wurden identifiziert, indem Familienmitglieder ersten Grades von Patienten mit Tschuwaschischer Polyzythämie untersucht wurden. Darüber hinaus wurden nicht betroffene, nicht verwandte Kontrollen, ebenfalls tschuwaschischer Abstammung, mit ähnlicher Alters- und Geschlechtsverteilung aus der Gemeinschaft im selben geografischen Gebiet von Tschuwaschien ohne vorherige Kenntnis ihres Gesundheitszustands aufgenommen. Die Studienteilnehmer, die sich in ihrem gewohnten Gesundheitszustand befanden, wurden durch Anamnese, körperliche Untersuchung einschließlich Blutdruck und Körpergewicht sowie Labortests des peripheren Blutes charakterisiert.

Laborverfahren

Das vollständige Blutbild wurde mit einem automatisierten Analysegerät (Sysmex XT 2000i, Sysmex Corporation, Kobe, Hyogo, Japan) durchgeführt. Die Serumferritinkonzentration wurde mittels Enzymimmunoassay (Ramco Laboratories Inc., Stafford, TX, USA). Plasmakonzentrationen von VEGF und Serumkonzentrationen von Erythropoetin und löslichem Transferrinrezeptor wurden durch enzymgebundenen Immunosorbens-Assay (ELISA) (R & D Systems, Minneapolis, MN, USA) bestimmt. Die Plasma-PAI-1-Konzentration wurde ebenfalls durch ELISA (Innovative Research, Inc., Novi, MI, USA). Die Serum-Hepcidin-Konzentration wurde wie zuvor beschrieben durch kompetitiven ELISA gemessen.17 Die Genotypisierung für VHLR200W erfolgte wie zuvor beschrieben mittels PCR.8

Statistik

Der primäre Studienvergleich erfolgte zwischen VHLR200W-Heterozygoten und genotypisch normalen Probanden. Die Analyse der kontinuierlichen Variablen erfolgte durch den T-Test des Schülers (nach normaler Transformation) oder durch Varianzanalyse mit Anpassung an signifikante Kovariaten. Die Analyse der kategorialen Variablen erfolgte durch den χ2-Test von Pearson oder durch logistische Regression mit Anpassung für andere signifikante Variablen. Schiefe stetige Variablen wurden logarithmisch transformiert, um sich einer Normalverteilung anzunähern. Analysen wurden mit Stata 10.1 (StatCorp., College Station, TX, USA).

Rolle der Finanzierungsquelle

Amgen half bei der Gestaltung der Studie, aber Dr. Gordeuk hatte die volle Verantwortung für die Durchführung und Durchführung der Studie, das Sammeln, Verwalten und Interpretieren der Daten und das Schreiben des Manuskripts.

Ergebnisse und Diskussion

Die klinischen Merkmale der Studienteilnehmer sind in Tabelle 1 nach VHL-Genotyp zusammengefasst. Der Mittelwert für MCV war bei den Heterozygoten VHLR200W niedriger (P = 0,033) und die Anzahl der weißen Blutkörperchen höher (P = 0,036). Die Serumferritinkonzentrationen waren bei VHLR200W-Heterozygoten und Kontrollen ähnlich. Die mittlere Hämoglobinkonzentration (Standardabweichung ) betrug 134 (14) g/l bei den VHLR200W-Heterozygoten und 128 (16) g/l bei den Kontrollen ohne mutiertes VHL-Allel (P = 0,10). Die Studienstichprobengröße von 78 hat eine Potenz von 0,50, um den beobachteten Unterschied von 6 g / l in der Hämoglobinkonzentration zwischen VHLR200W-Heterozygoten und Kontrollen bei einem Signifikanzniveau von P < 0,05 nachzuweisen. Eine Stichprobengröße von 170 hätte eine Potenz von 0,8, um einen solchen Unterschied zu erkennen, und eine Stichprobengröße von 230 hätte eine Potenz von 0,9.

Unter Verwendung der Definition der Weltgesundheitsorganisation für Hämoglobin (weniger als 130 g / l bei Männern und weniger als 120 g / l bei Frauen) waren 18 20 (26%) der 77 Studienteilnehmer anämisch (Tabelle 2) und die Prävalenz nach Geschlecht betrug 15 (32%) von 47 Frauen und 5 (17%) von 30 Männern. Die Anämie war mild und mit einer Abnahme der MCHC (P = 0,002), der Ferritinkonzentration (P = 0,007) und der Hepcidinkonzentration (P = 0,009) sowie einer Erhöhung der Erythropoetinkonzentration (P = 0,06; Tabelle 3) verbunden, was darauf hindeutet, dass die Anämie überwiegend mit Eisenmangel zusammenhängt.

Tabelle 1.Klinische Merkmale der Studienteilnehmer nach VHL-Genotyp.*

Die Prävalenz der Anämie betrug 15% bei den VHLR200W-Heterozygoten und 34% bei den Kontrollen (P = 0, 061 nach Pearson-χ-Test). In einer logistischen Regressionsanalyse, die nach Alter, Geschlecht und einer Interaktion zwischen Alter und Geschlecht bereinigt wurde, waren die geschätzten Anämiequoten bei den VHLR200W-Heterozygoten um das 5,6–fache niedriger als bei den Kontrollen (95% -Konfidenzintervall 1,4-22,7; P = 0,017). Unter den 5 VHLR200W-Heterozygoten mit Anämie hatte eine 39-jährige Frau eine Serumferritinkonzentration von 6 µg / l und Hepcidin von 2, 5 ng / ml, was auf Eisenmangel hinweist, und 3 Frauen und ein Mann hatten eine ungeklärte Anämie. Unter den 15 Kontrollen mit Anämie hatten sechs Frauen im Alter von 53 Jahren oder darunter eine Serumferritinkonzentration von weniger als 20 µg / l und Hepcidin weniger als 21 ng / ml, was auf einen Eisenmangel hinweist. Zwei Männer in der Kontrollgruppe hatten Veränderungen, die mit der Alkoholwirkung übereinstimmten (Makrozytose und Alkoholkonsum in der Vorgeschichte), ein Mann und 4 Frauen unter 60 Jahren hatten eine ungeklärte Anämie und ein Mann und 2 Frauen über 65 Jahre hatten eine ansonsten ungeklärte Anämie (allgemein als ungeklärte Anämie älterer Menschen bezeichnet). Daher legt diese Studie nahe, dass im Gegensatz zu den schädlichen Auswirkungen der Homozygotie für VHLR200W in Form von Tschuwaschischer Polyzythämie die Heterozygotie für VHLR200W zum Schutz vor Anämie führen kann. Basierend auf unseren Daten kann dieser Schutzmechanismus für Eisenmangelanämie und Anämie im Allgemeinen gelten; Ob es sich um eine Entzündungsanämie oder eine Anämie älterer Menschen im Besonderen handelt, kann in dieser relativ kleinen Studie nicht beantwortet werden. Diese Fragen könnten jedoch in einer größeren Studie am Menschen und in Experimenten mit einem Mausmodell der Tschuwaschischen Polyzythämie behandelt werden.7

Tabelle 2.Klinische Merkmale der Studienteilnehmer nach Vorhandensein oder Fehlen einer Anämie (Hämoglobin <130 g / dl Männer, <120 g / dl Frauen).*

Es scheint möglich, dass das beobachtete geringere Risiko für Anämie bei VHLR200W-Heterozygoten auf einen leichten Anstieg der HIF-Aktivität bei Normoxie zurückzuführen ist. Es ist bekannt, dass HIF-Transkriptionsfaktoren Erythropoetin, Plasminogenaktivator-Inhibitor-1, Transferrinrezeptor und vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor hochregulieren und Hepcidin herunterregulieren.Tabelle 3 enthält 19,20 Um signifikante Kovariaten bereinigte Konzentrationen dieser Produkte. Es gab höhere Transferrinrezeptorkonzentrationen (P = 0,026) und einen Trend zu einem höheren vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (P = 0.14) und Erythropoetin (P=0,18) Konzentrationen unter den VHLR200W Heterozygoten. Die Hepcidinkonzentrationen unterschieden sich nicht nach VHL-Genotyp. Obwohl es in dieser Studie keine signifikanten Unterschiede in den zirkulierenden Erythropoetinkonzentrationen zwischen VHLR200W-Heterozygoten und VHL-Wildtyp-Kontrollen gab, gibt es Hinweise auf eine direkte Stimulation der Erythropoese durch HIFs unabhängig von der Erythropoetinkonzentration, da VHLR200W-homozygote erythroide Vorläuferzellen eine erhöhte Reaktion auf Erythropoetin aufweisen.3,21 Hinweise aus einem Mausmodell deuten darauf hin, dass HIF nicht nur die Expression von Erythropoietin und Transferrinrezeptoren fördert und die Hepcidin-Expression herunterreguliert, sondern wahrscheinlich auch die Erythropoese durch einen noch zu definierenden eisenabhängigen Mechanismus stimuliert.22

Tabelle 3.Produkte von HIF-regulierten Genen bei Studienteilnehmern nach VHL-Genotyp.*

Eine Einschränkung dieser Studie ist die geringe Stichprobengröße. Um die vorliegenden Ergebnisse zu bestätigen und andere möglicherweise subtile Vorteile des heterozygoten Zustands für eine autosomal-rezessive Erkrankung zu identifizieren, wäre die Untersuchung einer größeren Kohorte erforderlich. Ein weiterer potenzieller Nachteil ist, dass die Gesamtprävalenz von Anämie in dieser Studie scheint hoch. Informationen über den hämatologischen Status von Erwachsenen in Russland im Allgemeinen oder Tschuwaschien im Besonderen sind knapp. In unserer zuvor veröffentlichten Studie aus Tschuwaschien8 war die Prävalenz von Anämie bei erwachsenen Kontrollen aus der Gemeinschaft ähnlich wie in der vorliegenden Studie (24% insgesamt, 34% bei Frauen, 14% bei Männern) (V. Gordeuk, unveröffentlichte Beobachtungen, 2011).

Zusammenfassend könnte ein hohes Maß an Schutz vor Anämie einen heterozygoten Vorteil für das VHLR200W-Allel erklären, trotz der hohen Mortalität der Homozygoten. Darüber hinaus legen die hier vorgestellten Daten nahe, dass ein leichter Anstieg der HIF-1- und HIF-2-Signalisierung bei Normoxie die erythropoetische Aktivität unter normalen physiologischen Bedingungen nicht in einem Maße beeinträchtigt, das die Hämoglobinkonzentration bei gesunden tschuwaschischen Heterozygoten merklich verändern würde. Wenn jedoch eine pathologische Insult die Nachfrage nach Erythropoese erhöht, kann eine verstärkte Signalisierung von HIFs in Heterozygoten die Erythropoese in einem erkennbaren Ausmaß erhöhen, was entweder zu einer Vorbeugung oder Verbesserung der Anämie führt. Daher kann die kumulative Wirkung der VHLR200W-Heterozygotie ein gewisses Maß an Schutz vor Anämie bieten, das einen Vorteil für die Aufrechterhaltung oder sogar Erhöhung der Häufigkeit dieses genetischen Polymorphismus beim Menschen bieten könnte. Darüber hinaus deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die Erhöhung der HIF-α-Spiegel durch pharmakologische Hemmung von PhDs beim Menschen ein sicheres Mittel zur Erhöhung der Erythropoetinspiegel zur Korrektur und Vorbeugung von Anämie und / oder zur Erzeugung anderer potenziell vorteilhafter Aspekte der hypoxischen Reaktion.15

Fußnoten

• Finanzierung: teilweise unterstützt durch Zuschuss n. UH1-HL03679-05 vom National Heart, Lung and Blood Institute (VRG) und dem Office of Research on Minority Health, durch einen Zuschuss von Amgen und durch NIH Grants n. 1 R01 HL079912-01 (VRG) und R01 HL50077-14 (JTP).
• Urheberschaft und Offenlegungendie von den Autoren bereitgestellten Informationen zu Beiträgen von Personen, die als Autoren und in Danksagungen aufgeführt sind, sind mit dem vollständigen Text dieses Papiers unter verfügbar www.haematologica.org .
• Finanzielle und sonstige Angaben der Autoren unter Verwendung des ICMJE (www.icmje.org ) Ein einheitliches Format für die Offenlegung konkurrierender Interessen finden Sie auch unter www.haematologica.org.

• Empfangen am 7. April 2011.
• Revision eingegangen am 11.Mai 2011.
• Akzeptiert Mai 16, 2011.

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