Definitionen von Cytomegalovirus-Infektion und -Krankheit bei Transplantatempfängern

Zusammenfassung

Cytomegalovirus (CMV) -Infektion und -Krankheit sind wichtige Ursachen für Morbidität und Mortalität bei Transplantatempfängern. Um eine konsistente Berichterstattung über CMV in klinischen Studien zu entwickeln, wurden Definitionen von CMV-Infektionen und -Erkrankungen entwickelt und veröffentlicht. Diese Studie zielt darauf ab, die Definitionen von CMV auf der Grundlage der jüngsten Entwicklungen in den Diagnosetechniken zu aktualisieren und diesen Definitionen das Konzept der durch CMV verursachten indirekten Wirkungen hinzuzufügen.

In den letzten zehn Jahren wurden große Fortschritte bei der Behandlung von Cytomegalovirus (CMV) -Infektionen und -Erkrankungen erzielt. Diese Fortschritte wurden durch die Entwicklung neuer diagnostischer Techniken zum Nachweis des Virus und durch die Durchführung prospektiver klinischer Studien mit antiviralen Wirkstoffen ermöglicht. Es war früh in der Entwicklung dieser Fortschritte offensichtlich, dass es von Wert wäre, wenn ähnliche Definitionen wichtiger Konzepte in diesen Studien verwendet werden könnten, um einen Vergleich der Ergebnisse verschiedener Studien zu ermöglichen. Daher wurde ein erster Satz von CMV-Definitionen entwickelt und im Rahmen der Proceedings der 4. Internationalen CMV-Konferenz in Paris im Jahr 1993 veröffentlicht . Diese Definitionen wurden 1995 auf der 5. Internationalen CMV-Konferenz in Stockholm aktualisiert und seitdem in vielen veröffentlichten Studien verwendet.

Seit 1995 sind jedoch viele neue Entwicklungen in den Diagnosetechnologien eingetreten, und neue Konzepte, wie die indirekten Auswirkungen von CMV, wurden erkannt. Ziel dieses Berichts ist es daher, die veröffentlichten Definitionen von CMV unter Berücksichtigung des aktuellen Wissens zu aktualisieren und zu erweitern. Die Definitionen wurden in erster Linie für die Anwendung auf Transplantatempfänger entwickelt, können aber auch auf andere immungeschwächte Personen angewendet werden. Wir erkennen an, dass diese Definitionen teilweise für die Anwendung auf HIV-infizierte Patienten ungeeignet sind.

Direkte Wirkungen

CMV-Infektion

„CMV-Infektion“ ist definiert als Isolierung des CMV-Virus oder Nachweis viraler Proteine oder Nukleinsäuren in einer beliebigen Körperflüssigkeit oder Gewebeprobe. Es wird empfohlen, sowohl die Quelle der getesteten Proben (z. B. Plasma, Serum, Vollblut, periphere Blutleukozyten, Liquor, Urin oder Gewebe) als auch die verwendete Diagnosemethode klar zu beschreiben.

CMV-Nachweis im Blut

Es werden mehrere spezifische Definitionen für den CMV-Nachweis im Blut empfohlen.

Virämie. „Virämie“ ist definiert als die Isolierung von CMV durch Kultur, die die Verwendung von Standard- oder Shell-Vial-Techniken beinhaltet.

Antigenämie. „Antigenämie“ ist definiert als der Nachweis von CMV pp65 in Leukozyten.

DNP. „DNÄMIE“ ist definiert als der Nachweis von DNA in Proben von Plasma, Vollblut und isolierten peripheren Blutleukozyten oder in Buffy-Coat-Proben. Es gibt verschiedene Techniken zum Nachweis von DNA-Schäden, einschließlich PCR-basierter Techniken, Hybrid-Capture und verzweigtkettiger DNA-Analyse. Die Tests können entweder qualitativ oder quantitativ sein. Für quantitative Tests sollte die zur Quantifizierung verwendete Technik angegeben werden. Es wird empfohlen, zur Messung der Viruslast echte quantitative und nicht semiquantitative Techniken zu verwenden.

RNEMIA. „RNAemia“ ist definiert als der Nachweis von RNA (z. B. durch Nukleinsäuresequenz—basierte Amplifikation oder nichtkommerzielle reverse Transkriptase–PCR) in Proben von Plasma, Vollblut oder isolierten peripheren Blutleukozyten oder in Buffy-Coat-Proben.

Primäre CMV-Infektion

„Primäre CMV-Infektion“ ist definiert als der Nachweis einer CMV-Infektion bei einer Person, die zuvor als CMV-seronegativ befunden wurde. Das Auftreten von de-novo-spezifischen Antikörpern bei einem seronegativen Patienten kann auch für die Diagnose von CMV akzeptabel sein, vorausgesetzt, dass ein passiver Transfer von Antikörpern über Immunglobulin oder Blutprodukte ausgeschlossen werden kann.

Rezidivierende Infektion

„Rezidivierende Infektion“ ist definiert als neuer Nachweis einer CMV-Infektion bei einem Patienten, der zuvor eine Infektion dokumentiert hatte und bei dem während der aktiven Überwachung mindestens 4 Wochen lang kein Virus nachgewiesen wurde. Eine wiederkehrende Infektion kann durch Reaktivierung eines latenten Virus (endogen) oder Reinfektion (exogen) verursacht werden.

Reinfektion. „Reinfektion“ ist definiert als Nachweis eines CMV-Stammes, der sich von dem Stamm unterscheidet, der die ursprüngliche Infektion des Patienten verursacht hat. In Fällen, in denen eine Infektion bei 2 verschiedenen Gelegenheiten nachgewiesen werden kann, kann die Reinfektion durch Sequenzierung bestimmter Regionen des viralen Genoms oder durch Verwendung einer Vielzahl molekularer Techniken dokumentiert werden, die Gene untersuchen, von denen bekannt ist, dass sie polymorph sind. Eine Reinfektion wird diagnostiziert, wenn die 2 Stämme unterschiedlich sind. Eine Reinfektion kann auch abgeleitet werden, wenn der Patient neue Immunantworten auf Epitope entwickelt, von denen bekannt ist, dass sie polymorph sind.

Reaktivierung. Eine Reaktivierung wird angenommen, wenn festgestellt wird, dass die 2 Stämme nicht unterscheidbar sind, entweder durch Sequenzierung bestimmter Regionen des viralen Genoms oder durch Verwendung einer Vielzahl molekularer Techniken, die Gene untersuchen, von denen bekannt ist, dass sie polymorph sind.

CMV-Endorganerkrankung

Ein allgemeines Problem besteht darin, Kopathogene zusammen mit CMV zu melden. Die relative Bedeutung jedes Erregers ist häufig schwer einzuschätzen, und daher ist es wichtig, dass das Vorhandensein von Copathogenen eindeutig gemeldet wird.

Lungenentzündung. „CMV-Pneumonie“ ist definiert durch das Vorhandensein von Anzeichen und / oder Symptomen einer Lungenerkrankung in Kombination mit dem Nachweis von CMV in bronchoalveolären Spülflüssigkeits- oder Lungengewebeproben. Der Nachweis von CMV sollte durch Virusisolierung, histopathologische Tests, immunhistochemische Analyse oder In-situ-Hybridisierung erfolgen. Der Nachweis von CMV durch PCR allein kann für die Diagnose einer CMV-Pneumonie zu empfindlich sein und ist daher für diesen Zweck unzureichend. Das Vorhandensein von Pilzkopathogenen, wie Aspergillus-Arten, zusammen mit radiologischen Anzeichen, die typisch für Aspergillus-Pneumonie sind (z., ein Halo-Zeichen oder ein Halbmondzeichen) weist eher auf eine Pilzpneumonie als auf eine CMV-Pneumonie hin.

Gastrointestinale Erkrankung. „CMV-Gastrointestinalerkrankung“ wird definiert durch Identifizierung einer Kombination klinischer Symptome aus dem oberen oder unteren Gastrointestinaltrakt, Befunde makroskopischer Schleimhautläsionen bei der Endoskopie und Nachweis einer CMV-Infektion (durch Kultur, histopathologische Tests, immunhistochemische Analyse oder In-situ-Hybridisierung) in einer Biopsie des Gastrointestinaltrakts Probe. Der Nachweis von CMV durch PCR allein reicht für die Diagnose einer CMV-Gastrointestinalerkrankung nicht aus. Patienten mit einer CMV-Erkrankung, an der der Darmtrakt beteiligt ist, weisen normalerweise Schleimhautanomalien auf, die vom Endoskopiker gesehen werden können, aber das Auftreten einiger dieser Läsionen ist subtil. Das Spektrum der endoskopischen Läsionen ist variabel und reicht von fleckigen Erythemen, Exsudaten und Mikroerosionen über diffus ödematöse Schleimhäute bis hin zu multiplen Schleimhauterosionen bis hin zu tiefen Geschwüren und Pseudotumoren. Die diagnostische Ausbeute für CMV ist höher, wenn Schleimhautanomalien untersucht werden. Wenn CMV in normaler Schleimhaut in der Nähe einer Läsion nachgewiesen wird, die mit denen übereinstimmt, die für eine CMV-Infektion typisch sind, kann dies als CMV-Gastrointestinalerkrankung akzeptiert werden.

Hepatitis. „CMV-Hepatitis“ ist definiert als Befund erhöhter Bilirubin- und / oder Enzymspiegel während Leberfunktionstests, Fehlen einer anderen dokumentierten Ursache für Hepatitis und Nachweis einer CMV-Infektion (durch Kultur, psychopathologische Tests, immunhistochemische Analyse oder In-situ-Hybridisierung) in einer Leberbiopsieprobe. Der Nachweis von CMV durch PCR allein ist für die Diagnose einer CMV-Hepatitis unzureichend, da dies das Vorliegen einer vorübergehenden Virämie implizieren kann. Die Dokumentation von CMV (d. H. Durch immunhistochemische Analyse) im Lebergewebe ist erforderlich. Andere Krankheitserreger wie das Hepatitis-C-Virus können vorhanden sein, ohne die Diagnose einer CMV-Hepatitis auszuschließen.

ZNS-Erkrankung. „ZNS-Erkrankung“ ist definiert durch die Identifizierung von ZNS-Symptomen zusammen mit dem Nachweis von CMV in Liquorproben, durch Kultur oder PCR oder in Gehirnbiopsien, durch Kultur, histopathologische Tests, immunhistochemische Analyse oder In-situ-Hybridisierung.

Retinitis. Läsionen, die für eine CMV-Retinitis typisch sind, müssen von einem Augenarzt bestätigt werden.

Nephritis. „CMV-Nephritis“ kann durch den Nachweis einer CMV-Infektion (durch Kultur, immunhistochemische Analyse oder In-situ-Hybridisierung) zusammen mit der Identifizierung histologischer Merkmale einer CMV-Infektion in einer Nierenbiopsieprobe definiert werden, die von einem Patienten mit Nierenfunktionsstörung erhalten wurde. Der Nachweis von CMV durch PCR allein reicht für die Diagnose einer CMV-Nephritis nicht aus. Darüber hinaus erfüllt der Nachweis von CMV im Urin eines Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht die Definition von CMV-Nephritis.

Zystitis. „CMV-Zystitis“ ist definiert durch den Nachweis einer CMV-Infektion (durch Kultur, immunhistochemische Analyse oder In-situ-Hybridisierung) zusammen mit der Identifizierung konventioneller histologischer Merkmale einer CMV-Infektion in einer Blasenbiopsie, die von einem Patienten mit Zystitis erhalten wurde. Der Nachweis von CMV durch PCR allein reicht für die Diagnose einer CMV-Zystitis nicht aus. Darüber hinaus erfüllt der Nachweis von CMV im Urin in Kombination mit der Identifizierung von Symptomen nicht die Definition einer CMV-Zystitis.

Myokarditis. „CMV-Myokarditis“ ist definiert durch den Nachweis einer CMV-Infektion (durch Kultur, immunhistochemische Analyse oder In-situ-Hybridisierung) zusammen mit der Identifizierung konventioneller histologischer Merkmale einer CMV-Infektion in einer Herzbiopsie, die von einem Patienten mit Myokarditis erhalten wurde. Der Nachweis von CMV durch PCR allein reicht für die Diagnose einer CMV-Myokarditis nicht aus.

Pankreatitis. Die Definition der CMV-Pankreatitis erfordert den Nachweis einer CMV-Infektion (durch Kultur, immunhistochemische Analyse oder In-situ-Hybridisierung) zusammen mit der Identifizierung herkömmlicher histologischer Merkmale einer CMV-Infektion in einer Pankreasbiopsie, die von einem Patienten mit Pankreatitis erhalten wurde. Der Nachweis von CMV durch PCR allein reicht für die Diagnose einer CMV-Pankreatitis nicht aus.

Andere Krankheitskategorien. Die Definitionen dieser zusätzlichen Krankheitskategorien umfassen das Vorhandensein kompatibler Symptome und Anzeichen sowie die Dokumentation von CMV durch Biopsie (der Nachweis von CMV durch PCR allein ist unzureichend), wobei andere relevante Ursachen ausgeschlossen sind.

CMV-Syndrom. Der Begriff „CMV-Syndrom“ sollte vermieden werden. Obwohl erkannt wird, dass CMV die Kombination von Fieber und Knochenmarksuppression verursachen kann, die normalerweise zur Definition der Krankheitsentität verwendet wird, können dieselben Symptome bei Empfängern von Stammzelltransplantationen mehrere andere Ursachen haben, einschließlich Virusinfektionen wie humanes Herpesvirus 6 (HHV-6), möglicherweise humanes Herpesvirus 7 und Adenovirus. Antivirale Medikamente könnten eine gewisse Wirkung gegen diese Viren haben, was die Interpretation der Kausalität erschwert. Wenn also der Begriff „CMV-Syndrom“ verwendet werden soll, darf er nur verwendet werden, nachdem zumindest Tests auf HHV-6 durchgeführt wurden.

Bei Empfängern von Organtransplantationen ist das CMV-Syndrom besser definiert. Gegenwärtig sind die Mindestanforderungen für seine Definition das dokumentierte Vorhandensein von Fieber (Temperatur, > 38 ° C) für mindestens 2 Tage innerhalb eines Zeitraums von 4 Tagen, das Vorhandensein von Neutropenie oder Thrombozytopenie und der Nachweis von CMV im Blut. Es ist wichtig, dass Fälle von CMV-Syndrom von Fällen von Endorganerkrankungen unterschieden werden, wenn Studien gemeldet werden.

CMV-assoziiertes Transplantatversagen. Mehrere Publikationen haben vorgeschlagen, dass CMV Transplantatversagen nach Stammzelltransplantation induzieren kann. Es ist schwierig, ein CMV-assoziiertes Transplantatversagen zu definieren, da mehrere andere mögliche Ursachen für ein Transplantatversagen vorliegen, einschließlich Transplantatabstoßung, Rückfall hämatologischer Erkrankungen, Arzneimitteltoxizität und Infektion mit anderen Viren (z. B. HHV-6, Epstein-Barr-Virus und Parvovirus). Wenn der Begriff „CMV-assoziiertes Transplantatversagen“ verwendet werden soll, sind die Mindestanforderungen für seine Definition schwere Panzytopenie, Knochenmarkshypoplasie, Nachweis von CMV (durch Kultur) im Knochenmark zusammen mit Ausschluss von Abstoßung, Rückfall (bestimmt durch Verwendung geeigneter Techniken) und HHV-6.

Zukunftsperspektiven

Mehrere neue Diagnosetechniken sind in der Entwicklung, von denen die wichtigsten Techniken zur Beurteilung der Viruslast sind. Diese Techniken könnten auch verwendet werden, um Endorganerkrankungen zu definieren, aber sie können nicht in ein Dokument über Definitionen eingeführt werden, bis sorgfältig durchgeführte prospektive klinische Studien durchgeführt wurden, um die Ergebnisse von Viruslastmessungen bei Patienten mit CMV-Krankheit (nach aktuellen Definitionen) mit denen bei Patienten ohne CMV-Krankheit zu vergleichen.

Indirekte Wirkungen

CMV verursacht nicht nur direkt Endorganerkrankungen, sondern ist auch statistisch mit Transplantatabstoßung, beschleunigter Atherosklerose und pilzlicher oder bakterieller Superinfektion assoziiert, die zusammen als „indirekte Wirkungen“ von CMV bezeichnet werden . Eine CMV-Infektion hätte früher dokumentiert werden müssen als die indirekte Wirkung, von der angenommen wird, dass sie mit CMV assoziiert ist. Die Evidenz für die Assoziation von CMV mit diesen Erkrankungen basiert auf epidemiologischen Befunden, die ein erhöhtes Risiko für indirekte Auswirkungen von CMV bei Patienten zeigen, die bereits mit CMV infiziert sind. Andere Beweise basieren auf Befunden einer verringerten Inzidenz indirekter Wirkungen während Studien zur antiviralen Therapie. Diese Evidenz wird zusammen mit postulierten Mechanismen kurz überprüft.

Akute Transplantatabstoßung

Nachweise aus mehreren Kohortenstudien zeigen, dass eine CMV-Infektion mit einem erhöhten Risiko für eine akute Transplantatabstoßung verbunden ist. Dies wurde für Empfänger von Herz-, Lungen- , Nieren- und Lebertransplantationen gezeigt.

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie verringerte Valacyclovir signifikant die biopsiebestätigte Abstoßung bei D + R-Transplantatempfängern (CMV-seropositiver Spender / CMV-seronegativer Empfänger) . Die in der Studie von Lowance et al. geben Sie eine Schätzung des Zeitpunkts der CMV-induzierten Transplantatabstoßungen an, die durch Prophylaxe verhindert werden.

Transplantations-Atherosklerose

Nach einer Herztransplantation war eine CMV-Infektion mit einer größeren Inzidenz und einem größeren Schweregrad der koronaren Atherosklerose und einer höheren Rate des Transplantatverlusts bei CMV-seropositiven Herztransplantatempfängern verbunden . In einem Rattenmodell beschleunigte die CMV-Infektion die kardiale Allotransplantat-Atherosklerose . Dieser Effekt könnte durch die Verabreichung von prophylaktischem Ganciclovir verhindert werden . Eine Post-hoc-Analyse einer Studie, die zeigte, dass die prophylaktische Verabreichung von Ganciclovir nach Herztransplantation die CMV-Krankheit hemmte, berichtete, dass dieses Medikament auch die Inzidenz von Atherosklerose reduzierte . Da das Risiko, an posttransplantativer Atherosklerose zu erkranken, durch die Verwendung von Kalziumkanalblockern verringert wird, wurden die Patienten nach ihrer Verwendung solcher Arzneimittel geschichtet. In einem Vergleich der Ganciclovir- und Placebo-Gruppen wurde ein signifikanter Unterschied in der Inzidenz von Atherosklerose bei Patienten beobachtet, die keine Kalziumkanalblocker einnahmen, aber kein Unterschied war bei Patienten, die Kalziumkanalblocker einnahmen, offensichtlich.

CMV infiziert und verändert das Wachstum glatter Gefäßmuskelzellen durch Hemmung des Tumorsuppressors p53 . Der Verlust der p53-Aktivität kann die Proliferation der glatten Muskulatur und damit die erhöhte Intimaldicke erleichtern. Das CMV-Gen US 28 ist ein Chemokinrezeptor, der eine Chemotaxis zu einer Entzündungsstelle verursacht, wenn er in glatte Muskelzellen transfiziert wird . Eine CMV-Infektion kann auch intrazelluläre reaktive Sauerstoffspezies in glatten Gefäßmuskelzellen induzieren und diese dann verwenden, um die eigene Genexpression und -replikation durch Aktivierung von NF-kB zu erleichtern . CMV kann eine gerinnungshemmende Wirkung ausüben, indem es Glykoproteine an der Oberfläche infizierter Endothelzellen exprimiert, wodurch die Adhäsion polymorphkerniger Leukozyten erhöht wird .

Sekundärinfektionen

Die CMV-Seropositivität ist ein Risikofaktor für invasive Pilzinfektionen bei Empfängern von Knochenmarktransplantationen und Lebertransplantationen . Bei Empfängern von Herztransplantationen kann die Verabreichung von prophylaktischem Ganciclovir die Inzidenz von Pilzinfektionen verringern . Eine große randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Nierentransplantatempfängern zeigte, dass Valacyclovir die Inzidenz von Nicht-Herpesvirus-Infektionen in der D + R-Gruppe signifikant reduzieren kann . Sekundärinfektionen können sich durch verschiedene Mechanismen entwickeln; zum Beispiel könnte CMV Schleimhautoberflächen stören, den Patienten für eine Superinfektion prädisponieren oder Veränderungen der humoralen und zellvermittelten Immunität verursachen.

Die in allen im Abschnitt Indirekte Wirkungen zitierten Studien vorgelegten Daten deuten stark darauf hin, dass die indirekten Wirkungen von CMV bei Transplantatempfängern real und wichtig sind, und sie legen auch nahe, dass zukünftige Studien mit antiviralen Arzneimitteln so konzipiert werden sollten, dass sie ausreichend große Studienpopulationen und genau definierte Endpunkte umfassen, damit diese Wirkungen richtig beurteilt werden können.