Cytomegalovirus-Reaktivierung bei „immunkompetenten“ Patienten: Ein Aufruf zur wissenschaftlichen Prophylaxe

Das Cytomegalovirus (CMV) ist ein bekannter Erreger bei immunsupprimierten Patienten und wird zunehmend als potenzieller Erreger bei kritisch kranken Patienten mit Sepsis angesehen. Nach der Primärinfektion wird dieses Betaherpesvirus nicht ausgerottet, sondern stellt eine lebenslange Infektion in seinem Wirt her. CMV ist zerstreut und wird in mehreren Endorganen ruhend, ein Zustand, der auch als „Latenz“ bezeichnet wird, und kann später durch eine Reihe verschiedener Reize, einschließlich Immunsuppression und Entzündung, reaktiviert werden. Ungefähr 60% der Menschen in den Vereinigten Staaten wurden im Alter von 6 Jahren mit CMV infiziert , und somit beherbergt eine große Population ein latentes Virus, wodurch sie für eine Reaktivierung „gefährdet“ sind.

Während einer kritischen Erkrankung — und insbesondere einer Sepsis — wird CMV bei ∼30% dieser latent infizierten Personen reaktiviert, ein Befund, der nun von 4 verschiedenen Gruppen unabhängig reproduziert wurde . Die molekulare Basis dieses septischen Stimulus wurde durch die Kombination von Tiermodellen der Sepsis und der CMV-Reaktivierung untersucht und zeigt, dass Sepsis und ihre Entzündungskaskade die CMV-Reaktivierung auslösen können . In dieser Ausgabe der Zeitschrift, von Müller et al. sind über die einfache epidemiologische Dokumentation der Virusaktivität hinausgegangen und haben begonnen, die wichtigen immunologischen Ereignisse zu bewerten, die zu diesen Reaktivierungsepisoden beitragen oder daraus resultieren könnten. Die Reaktivierung in dieser Population wurde zuvor als Folge der Schwere des zugrunde liegenden Immunkompromisses durch septische Erkrankungen, der intrinsischen Viruslast und möglicherweise der Schwere des Reaktivierungsreizes angenommen. Es ist bekannt, dass kritisch kranke Patienten mit Sepsis durch ihre Krankheit immungeschwächt sind, und obwohl dies keine absichtliche Beeinträchtigung des Immunsystems ist, wie dies bei immunsupprimierten Personen der Fall ist, wurde vermutet, dass diese Immunschwäche sie für eine CMV-Reaktivierung prädisponiert.

Daten in dieser Ausgabe legen nahe, dass eine Immunschwäche in Form einer NK-Zell-Dysfunktion die Voraussetzungen für eine virale Reaktivierung schaffen könnte. Die NK-Zellaktivität ist entscheidend für die Viruskontrolle nach akuter Infektion sowie für die Kontrolle der Reaktivierung . Alle Patienten mit Sepsis zeigten eine Unterdrückung der NK-Zellantworten, und darüber hinaus konnte Interleukin-2 bei diesen Patienten die NK-Zellfunktion nicht wiederherstellen. Leider war es nicht so einfach. Obwohl alle Patienten eine NK-Zell-Dysfunktion aufwiesen, hatten nur ∼30% ein reaktiviertes Virus.

Die Gründe, warum alle Patienten kein reaktiviertes Virus hatten, könnten bei anderen oben genannten Mitwirkenden an der Reaktivierung liegen, nämlich der zugrunde liegenden Viruslast oder der Stärke des Stimulus. Unter Verwendung von Tiermodellen haben meine Kollegen und ich sowie andere Forscher festgestellt, dass die zugrunde liegende Viruslast direkt proportional zur Fähigkeit ist, das Virus aus der Latenz mit einem septischen Stimulus zu reaktivieren (C.H.C., unveröffentlichte Daten, und ). Darüber hinaus beeinflusst die Lage des Reaktivierungsreizes (z. B. Peritoneum vs. Blutkreislauf) die Fähigkeit, das Virus zu reaktivieren . Keiner dieser Parameter wurde in von Müller et al.in anderen veröffentlichten Daten, aber zweifellos tragen diese Faktoren zur Neigung der Virusreaktivierung bei einem Individuum bei. Daher besteht die Möglichkeit, dass eine NK-Zelldysfunktion für eine CMV-Reaktivierung prädisponiert, erfordert jedoch weitere Untersuchungen.

Obwohl diese Studienpatienten einen nachweisbaren Defekt der angeborenen Immunität aufwiesen, schienen sie im Gegensatz zu den meisten klinisch immunsupprimierten Patienten die T-Zell-Funktion aufrechtzuerhalten. Die Daten deuten darauf hin, dass die meisten Patienten mit CMV-Reaktivierung die T-Zell-Reaktionsfähigkeit sowohl auf CMV als auch auf Staphylokokken-Enterotoxin B (SEB) beibehielten. Obwohl ihre T-Zell-Reaktionen auf SEB eine begrenzte Repräsentation dessen sein könnten, was globaler im Wirtsimmunsystem vorkommt, deutet die Tatsache, dass funktionelle T-Zell-Reaktionen auf multiple Antigene intakt sind, darauf hin, dass eine T-Zell-Beeinträchtigung für die Reaktivierung nicht erforderlich ist. Dies ist eine deutliche Abkehr vom gegenwärtigen Denken. Die meisten aktuellen Daten legen nahe, dass T-Zellen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Latenz spielen . Dass die meisten ihrer Patienten mit Sepsis in der Lage und erfolgreich waren, T-Zell-Reaktionen auf CMV zu erhöhen, erklärt, warum die Virusinfektionen bei diesen Patienten kontrolliert wurden, rechtfertigt jedoch eine Neubewertung der Bedeutung von NK- und T-Zellen bei der Aufrechterhaltung der Latenz.

Da diese Reaktivierungsepisoden vom Immunsystem „kontrolliert“ werden, könnte man argumentieren, dass sie keine klinischen Konsequenzen haben. In der Tat scheinen Patienten mit Reaktivierung so gut wie möglich nicht an einer fulminanten CMV-Krankheit zu sterben. Nichtsdestotrotz haben bisher veröffentlichte klinische Studien eine überraschend konsistente Morbidität bei diesen Patienten gezeigt . Nicht immunsupprimierte kritisch kranke Patienten mit CMV-Reaktivierung benötigen eine längere Dauer der mechanischen Beatmung, einen längeren Krankenhausaufenthalt und können das Überleben verschlechtert haben . Trotz dieser Indizien fehlen definitive kausale Daten, die eine CMV-Reaktivierung als Erreger oder unschuldiger Zuschauer belegen. Obwohl CMV bei immunsupprimierten Patienten ein gut akzeptierter Erreger ist, bleibt die Skepsis bestehen, dass CMV bei nicht immunsupprimierten kritisch kranken Patienten ein Erreger ist.

Es gibt jedoch Daten, die das Argument der Pathogenität stützen. Ein Reservoir für latentes CMV ist die Lunge , und dies ist ein konsistenter Ort der Reaktivierung . Neuere Arbeiten an Tieren haben gezeigt, dass die durch Sepsis induzierte pulmonale CMV—Reaktivierung eine übertriebene Entzündungsreaktion hervorruft – das heißt, sowohl zu Beginn stärker als auch länger als die Entzündungsreaktionen bei nicht infizierten Mäusen . Diese Entzündungsreaktion ist beträchtlich genug, um bei reaktivierten Mäusen eine Lungenfibrose zu verursachen . Daten, die in dieser Ausgabe der Zeitschrift vorgestellt werden, könnten helfen, diese übertriebene Immunantwort zu erklären. Bei intakter T-Zell-Funktion kann die CMV-Reaktivierung tatsächlich schädlicher sein als bei Patienten mit T-Zell-Beeinträchtigung. Die Induktion einer ausgeprägten antiviralen Entzündungsreaktion könnte zu einer Lungenverletzung führen, und dies könnte die verlängerte Dauer des Atemversagens bei Patienten mit Sepsis erklären, die eine Reaktivierung erfahren.

Dies lässt uns mit einem Dilemma: was tun mit diesen Patienten? Es gibt nur wenige Daten, die die Behandlung der Infektion / Reaktivierung bei nicht immunsupprimierten Patienten unterstützen, und anekdotische Daten deuten darauf hin, dass Nach Reaktivierung wurde festgestellt, dass die Therapie bei der Verringerung der Morbidität unwirksam ist . Darüber hinaus werden Daten, die in der vorliegenden Ausgabe der Zeitschrift von von Müller et al. schlagen vor, dass die meisten Reaktivierungsepisoden kontrolliert werden und ohne Therapie verschwinden. Wie bereits erwähnt, deuten aktuelle Tierdaten darauf hin, dass das Auftreten einer Reaktivierung — und vor allem die Immunantwort auf diese Reaktivierungsereignisse — zu Verletzungen führen kann . Glücklicherweise scheint die antivirale Prophylaxe sowohl die Reaktivierung als auch die daraus resultierende Lungenverletzung zu verhindern . Unterstützende klinische Daten von Transplantatempfängern legen auch nahe, dass Prophylaxestrategien am wirksamsten sind, um Morbiditäten im Zusammenhang mit CMV-Infektion oder Reaktivierung zu reduzieren . Daher sollten Hinweise auf Pathogenität nicht länger ignoriert werden, und zusammengenommen deutet dies darauf hin, dass die wirksamste Therapie die Prophylaxe bei Risikopersonen sein wird.

Studien zur Prophylaxe der CMV-Reaktivierung bei nicht-transplantierten Patienten müssen aus mindestens 2 Gründen absichtlich und mit einiger Vorsicht durchgeführt werden. Erstens gehören Patienten mit Sepsis zu unseren kranksten und derzeit verfügbaren antiviralen Medikamenten, die gegen CMV wirksam sind, sind nicht harmlos. Zweitens muss diese Frage der Wirksamkeit angegangen und hoffentlich wissenschaftlich beantwortet werden. „At-Risk“ -Populationen müssen sorgfältig definiert werden und sollten zu diesem Zeitpunkt Patienten mit Sepsis und latenter Infektion einschließen. Die sichersten und effektivsten Behandlungsstrategien sollten anhand von Tiermodellen für Sepsis und CMV-Reaktivierung definiert werden . Darüber hinaus müssen Studien die Viruslast überwachen, um festzustellen, ob Patienten mit niedriger Antigenämie eine Therapie benötigen, und um das Ansprechen auf die Therapie zu definieren. An diesem Punkt, wenn antivirale Therapie einfach zum Standard der Versorgung ohne angemessene wissenschaftliche Beweise wird, werden wir mit dem gleichen Dilemma konfrontiert sein, das Transplantationskliniken bei der Behandlung von CMV-Infektionen befallen hat. Es hat fast 2 Jahrzehnte gedauert, um die Wirksamkeit der CMV-Prophylaxe zu bestätigen, da von Anfang an keine ordnungsgemäß kontrollierten Prophylaxestudien durchgeführt wurden.

Da die Überwachung der Viruslast eine entscheidende Rolle bei der Beurteilung des Ansprechens auf die Therapie in einer Prophylaxestudie spielen wird, sollte ein letzter Punkt zur Überwachung gemacht werden. Die Arbeit von Müller et al. in dieser Ausgabe unterstützt frühere Beobachtungen, dass CMV-Antigenämie oder Dnämie möglicherweise nicht die empfindlichsten Methoden zum Nachweis von CMV-Reaktivierungsepisoden sind. In ihrer Studie haben von Müller et al. haben 3 verschiedene Populationen von Patienten mit Sepsis und latentem CMV mit Reaktivierungsrisiko definiert. Eine Gruppe hatte nicht nachweisbares pp65 und keine Veränderungen in CMV-reaktiven T-Zellen, die wahrscheinlich diejenigen ohne CMV-Reaktivierung darstellen. Eine zweite Gruppe hatte eine Reaktivierung, die zu einer nachweisbaren pp65-Antigenämie führte, die dann vermutlich durch T-Zell-Reaktionen begrenzt war. Die letzte Gruppe war negativ auf pp65-Antigenämie, entwickelte jedoch CMV-spezifische T-Zell-Reaktionen. Diese Gruppe repräsentiert wahrscheinlich Patienten, die eine Reaktivierung hatten, die aufgrund der Empfindlichkeit der pp65-Antigenämie dem Nachweis entging oder die T-Zell-Reaktionen kontrollierten, bevor eine nachweisbare Antigenämie auftrat. Es wurde zuvor beobachtet, dass die Stärke, mit der das Immunsystem auf CMV reagiert, normalerweise umgekehrt mit der nachgewiesenen Viruslast zusammenhängt . Zukünftige Studien zur CMV-Reaktivierung sollten daher die Messung der CMV-spezifischen T-Zell-Expansion, wie von den Autoren beschrieben, oder andere, ähnliche Methoden umfassen, die CMV-spezifische Tetramere zur Messung von T-Zell-Reaktionen verwenden .

Es ist faszinierend, dass CMV, ein bekannter Erreger bei immunsupprimierten Patienten, bei einer Untergruppe kritisch kranker Patienten reaktiviert wird, denen es anscheinend schlechter geht als denen ohne Reaktivierung. Ist das Zufall? Wahrscheinlich nicht. Es ist an der Zeit, den „Elefanten in unserem Wohnzimmer“ anzuerkennen , aber er muss durch sorgfältig konzipierte Studien mit antiviraler Prophylaxe bei Patienten mit Reaktivierungsrisiko angegangen werden.