Cytomegalovirus-Infektion

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Eine symptomatische Infektion mit dem humanen Cytomegalovirus (CMV) kann beim Neugeborenen oder bei immungeschwächten Personen auftreten, einschließlich HIV/ AIDS-infizierter Personen, Empfängern hämatopoetischer Stammzelltransplantationen (HSCT) und Empfängern von Organtransplantationen. Die Symptome einer Infektion mit CMV in solchen Populationen sind äußerst unterschiedlich. Immunkompetente Personen zeigen selten andere Krankheitssymptome als ein mildes Mononukleose-ähnliches Syndrom. In diesem Kapitel wird CMV wie folgt klassifiziert: zytomegalie Einschlusskrankheit des Neugeborenen, CMV-Mononukleose in der immunkompetenten Population, CMV bei Transplantatempfängern und CMV in der AIDS-Population.

• Charakteristische Befunde bei körperlicher Untersuchung

Angeborene CMV-Erkrankungen sind die häufigste Ursache für intrauterine Infektionen beim Menschen, und angeborene Infektionen sind die häufigste infektiöse Ursache für Taubheit und geistige Behinderung in den USA. Die Zytomegalie-Einschlusskrankheit des Neugeborenen tritt nach einer primären oder rezidivierenden Infektion einer schwangeren Frau auf, gefolgt von einer vertikalen Übertragung der Krankheit auf den Fötus. Da CMV bei immunkompetenten Erwachsenen normalerweise asymptomatisch ist, ist die Diagnose einer CMV-Infektion bei einer schwangeren Frau allein anhand klinischer Manifestationen ziemlich schwierig. Von schwangeren Frauen mit primärer CMV-Infektion zeigen weniger als 5% Symptome einer Infektion. Der Verdacht auf eine CMV-Infektion beim Fötus kann auftreten, wenn bestimmte Ultraschallbefunde vorliegen, aber nur 5-25% der mit CMV infizierten Feten weisen solche Befunde auf. Die Befunde umfassen echogenen Darm, Aszites, fetale Hydrops, intrakranielle oder Leberverkalkungen, Mikrozephalie, Pleuraerguss und früh einsetzende intrauterine Wachstumsrestriktion.

Wenn eine primäre mütterliche Infektion während der Schwangerschaft auftritt, insbesondere während des ersten Trimesters, beträgt die Übertragungsrate etwa 40%, verglichen mit nur 1% nach einer Sekundärinfektion. Zehn bis fünfzehn Prozent der angeboren infizierten Säuglinge haben bei der Geburt Symptome wie intrauterine Wachstumsverzögerung, Mikrozephalie, zerebrale Atrophie, Gelbsucht, Thrombozytopenie, Krampfanfälle, Hepatosplenomegalie, intrakranielle Verkalkungen, Petechien und ein „Blaubeermuffin“ Aussehen sekundär zur extramedullären Erythropoese (Abbildung 1). Etwa 5% dieser Säuglinge sterben, hauptsächlich an disseminierter intravaskulärer Koagulation, Leberfunktionsstörung oder bakterieller Superinfektion. Von denen, die überleben, schätzen Studien, dass 60-90% langfristige neurologische Folgen entwickeln werden, einschließlich sensorineuralem Hörverlust (einseitig und bilateral), geistiger Behinderung, Zerebralparese, Paraparese und Sehstörungen oder Blindheit durch Chorioretinitis.

Abbildung 1.

Die meisten angeborenen infizierten Säuglinge (85-90%) haben bei der Geburt keine Anzeichen oder Symptome. 7-15% der klinisch asymptomatischen Patienten können jedoch Spätfolgen entwickeln, einschließlich sensorineuralem Hörverlust, der bei weitem die häufigste Folge ist. Beim Fötus sollte das Vorhandensein von Ultraschallbefunden, die für eine CMV-Infektion verdächtig sind, zu einer sofortigen Untersuchung des Fötus führen.

Eine CMV-Infektion bei immunkompetenten Patienten resultiert aus einer akuten Primärinfektion mit CMV, am häufigsten in Form einer CMV-induzierten Mononukleose. Eine CMV-Infektion sollte bei einem Patienten mit Fieber, Müdigkeit und Unwohlsein vermutet werden, ohne dass körperliche Untersuchungsergebnisse oder historische Merkmale auf eine bestimmte Diagnose hinweisen. Das Syndrom ist klinisch nicht von der infektiösen Mononukleose des Epstein-Barr-Virus (EBV) zu unterscheiden. Es gibt keine charakteristischen Befunde bei der körperlichen Untersuchung, die die Diagnose einer CMV-Infektion endgültig begründen oder nahelegen. Ähnlich wie bei einer EBV-Infektion entwickeln 80-100% der Patienten eine makulopapuläre, morbilliforme Eruption, wenn sie Ampicillin (oder andere Penicilline) während der Krankheit erhalten.

Andere mögliche Hautausschläge unabhängig von der Verabreichung von Antibiotika umfassen Erythema nodosum, Erythema multiforme, kutane Vaskulitis, Vaskulopathie und Sklerodermie ohne Einschlusskörper. Ähnlich wie bei einer EBV-Infektion können mit CMV infizierte Patienten atypische Lymphozyten und eine leichte Transaminitis aufweisen, der heterophile Fleckentest bei Patienten mit CMV ist jedoch negativ. Der Krankheitsverlauf ist in der Regel gutartig und selbstlimitierend. In seltenen Fällen können Komplikationen auftreten, darunter hämolytische Anämie, Milzinfarkt, interstitielle Pneumonie, Thrombozytopenie, Guillain-Barre-Syndrom, Meningoenzephalitis, Myokarditis, Arthritis, Pleuritis und Syndrome des Gastrointestinaltrakts oder des Urogenitalsystems.

CMV ist eine der häufigsten Infektionen bei Empfängern von Organtransplantationen und hämatopoetischen Stammzelltransplantationen (HSCT). Ohne geeignete Prophylaxe können bis zu 30-80% (abhängig vom serologischen Status des Spenders und Empfängers) dieser Patienten eine CMV-Infektion erleiden. Patienten, die Leber-, Nieren- oder Herztransplantationen erhalten haben, können entweder ein CMV-Syndrom aufweisen oder zu einer gewebeinvasiven CMV-Erkrankung fortschreiten, wobei letztere zu einer Endorganschädigung führt. Das CMV-Syndrom weist vorübergehendes Fieber und Unwohlsein auf, das häufig mit Leukopenie oder Thrombozytopenie einhergeht. Es ist jedoch zu beachten, dass bei Patienten, die eine hochdosierte Immunsuppression erhalten, Fieber fehlen kann. Die gewebeinvasive CMV-Erkrankung ist mit einer spezifischen Organbeteiligung verbunden (Magen-Darm-, Pneumonitis, Nephritis, Hepatitis, Enzephalitis, Myokarditis und Retinitis usw.). Patienten mit Hepatitis, Leukopenie und Pneumonitis werden als „tödliche Triade“ bezeichnet, und diese Patienten erliegen häufig bakteriellen oder opportunistischen Superinfektionen, die am häufigsten die Lunge infizieren.

Bei Patienten, die allogene Knochenmarktransplantationen erhalten haben, tritt der CMV-Beginn zwischen 50 und 70 Tagen nach der Transplantation auf. Von den Patienten, die sich mit CMV infizieren, ist Pneumonie die schwerwiegendste Komplikation mit einer Mortalität von mehr als 50%. Neuere prophylaktische Therapien haben jedoch die Inzidenz auf weniger als 5% der allogenen HSCT-Empfänger reduziert. Darüber hinaus ist die CMV-Krankheit aufgrund der Ganciclovir-Prophylaxe und der vorbeugenden Behandlung zu einem wichtigeren Problem geworden nach Tag 100 der Transplantation. Sowohl bei hämatopoetischen als auch bei soliden Organtransplantatempfängern ist die Infektion mit CMV ein Hauptrisikofaktor für invasive bakterielle und Pilzinfektionen. Insgesamt erhöht CMV das Risiko einer Transplantatabstoßung und verringert die Fähigkeit des Immunsystems des Wirts, sich gegen Infektionen zu verteidigen.

Seit dem Aufkommen der hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) ist die Inzidenz von CMV-Erkrankungen in der AIDS-Bevölkerung zurückgegangen. Viele HIV-Patienten sind mit CMV infiziert, eine CMV-Erkrankung tritt jedoch normalerweise nur bei Patienten mit schwerer Immunschwäche auf. Die mittlere CD4-Zahl bei der Diagnose beträgt weniger als 25 / mm3.

CMV-Retinitis ist die häufigste Form der CMV-Erkrankung bei AIDS-Patienten und macht 80-90% der CMV-Erkrankung in dieser Patientenpopulation aus, gefolgt von einer Infektion des Gastrointestinaltrakts. Klinische Symptome einer CMV-Retinitis sind Floater, verschwommenes Sehen und der Verlust von Gesichtsfeldproportionen. Es ist ein schmerzloser Zustand, kann aber schnell zur Erblindung führen, wenn er nicht sofort untersucht und behandelt wird. Bei der fundoskopischen Untersuchung kann man ein gelb-weißes Exsudat mit Blutung oder eine weiße körnige Läsion sichtbar machen.

Eine Infektion des Gastrointestinaltrakts kann zu einer CMV-Kolitis mit Symptomen von Durchfall, Hämatochezie und Bauchschmerzen führen, die zur Perforation des Darms führen können. CMV-Ösophagitis präsentiert mit Odynophagie. CMV-Einschlüsse werden in Endothelzellen gefunden, wenn eine Biopsie durchgeführt wird. CMV kann das Nervensystem als Polyradikulopathie beeinflussen, die Darm- und Blasenfunktionsstörungen verursacht, begleitet von Schwäche der unteren Extremitäten oder MRT-Befunden, die eine periventrikuläre Verstärkung zeigen. CMV-Enzephalitis ist im Allgemeinen nicht von HIV-Enzephalitis zu unterscheiden.

Bei immungeschwächten Patienten sind die häufigsten Hautläsionen Geschwüre (Abbildung 2), normalerweise im Perianalbereich und im Gesäß. Diese kutanen Ulzerationen sind das Ergebnis einer CMV-Infektion des vaskulären Endothels und der anschließenden Zerstörung von Blutgefäßen. Andere kutane Manifestationen, über die berichtet wurde, umfassen Purpura, Petechien, morbilliforme Eruption, makulopapulösen Ausschlag, Vesikel und verhärtete Plaques und Knötchen (Abbildung 3, Abbildung 4, Abbildung 5).

Abbildung 2.

Abbildung 3.

Abbildung 4.

Abbildung 5.

• Erwartete Ergebnisse diagnostischer Studien

Die Gewebediagnose einer CMV-Infektion ist sehr spezifisch, aber nicht empfindlich. In der Histologie ist CMV durch das Erscheinungsbild des „Eulenauges“ gekennzeichnet, das Einschlusskörper in infizierten Endothelzellen darstellt (Abbildung 6). Wie der Name Cytomegalovirus vermuten lässt, sind die Zellen um das 2- bis 3-fache ihrer normalen Größe vergrößert, enthalten große intranukleäre Einschlüsse und sind von einem klaren Halo umgeben. Verwirrung kann auftreten, weil die Einschlüsse denen ähnlich sind, die bei Herpes-simplex-Virus- und Varicella-Zoster-Virus-Infektionen auftreten.

Abbildung 6.

Die genaueste Methode zum Testen auf eine fetale Infektion mit CMV ist die Amniozentese nach 21 Schwangerschaftswochen mit CMV-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) -Amplifikation, die zu 90% empfindlich und spezifisch ist. Die Erkennung kann den Schweregrad der Erkrankung nicht vorhersagen. Bei Neugeborenen ist der genaueste Test die Isolierung von CMV im Urin. CMV kann im Urin von Kindern, die als Neugeborene infiziert sind, bis zu 8 Jahre lang ausgeschieden werden.

Andere diagnostische Modalitäten umfassen Gewebekultur, histologisch-zytologischen Nachweis, immunologische Methoden, Nukleinsäuretests und Antigen-Nachweis. Die konventionelle Kultur wurde weitgehend durch eine Schalenfläschchenkultur unter Verwendung von Fluorescein-markierten Antikörpern ersetzt, da sie den Vorteil hat, dass sie Ergebnisse in mehreren Tagen im Vergleich zu Wochen mit vergleichbarer Empfindlichkeit liefert. CMV kann für die Gewebekultur in Urin, Speichel, Muttermilch, Stuhl, Samen, Zervixsekreten und peripherem Blut isoliert werden, am häufigsten werden jedoch Urin und Speichel verwendet.

Andere diagnostische Methoden umfassen die Immunfluoreszenz mit monoklonalen Antikörpern, die für das pp65-Antigen in Leukozyten spezifisch sind, und radioaktiv markierten oder biotinmarkierten DNA- oder RNA-Sonden. Solche Verfahren verwenden periphere Blutzellen, Autopsiegewebe, Biopsien und Fruchtwasserzellen. Serologische Modalitäten umfassen Komplementfixierung, enzymgebundener Immunosorbens-Assay (ELISA), Hämagglutinationshemmung und Latex-Agglutinationsassay.

Wer ist gefährdet, an dieser Krankheit zu erkranken?

Alle Personen sind gefährdet, eine CMV-Infektion zu entwickeln, aber zu den Personen, bei denen das Risiko besteht, eine Krankheit zu entwickeln, gehören Neugeborene, Föten, immungeschwächte Personen und HIV / AIDS-Patienten. Das CMV-Virus ist weltweit allgegenwärtig, wobei die Seroprävalenz geografisch variiert. In Entwicklungsländern können die Seroprävalenzraten fast 100% erreichen, während in Industrieländern nur etwa 50% der Erwachsenen Anzeichen einer Infektion aufweisen. In den USA sind höhere Raten mit älterem Alter, weiblichem Geschlecht und niedrigerem Haushaltseinkommen verbunden. Sechzig bis achtzig Prozent der infizierten Menschen zeigen keine klinischen Symptome. Ungefähr 0,2-2,5% der Neugeborenen in den USA haben jedes Jahr eine angeborene CMV-Infektion, aber 90% sind asymptomatisch.

In den USA ist die CMV-Seroprävalenz bei hispanischen Schwarzen und mexikanischen Amerikanern um 25-30% höher als bei nicht-hispanischen Weißen. Die CMV-Seroprävalenz ist in Haushalten mit niedrigem und mittlerem Einkommen im Vergleich zu Haushalten mit höherem Einkommen um 15-20% höher. Neugeborene mit angeborenem CMV weisen ebenfalls eine ähnliche Seroprävalenz auf, wie oben für die Allgemeinbevölkerung erwähnt. Arme, nicht weiße Mütter haben häufiger Kinder mit angeborener CMV-Infektion.

Die sexuelle Übertragung scheint auch eine Rolle bei der CMV-Infektion zu spielen, da Personen mit sexuellen Risikofaktoren, einschließlich mehrerer Partner, männlicher Homosexueller und einer Vorgeschichte sexuell übertragbarer Krankheiten, eher mit CMV infiziert sind. Es wurde gezeigt, dass Frauen im Vergleich zu Männern eine höhere Seroprävalenz aufweisen.

Eine CMV-Infektion, die im Kindesalter auftritt, ist asymptomatisch und tritt häufig in der Tagespflege auf, wo die Übertragung von Speichel und anderen Sekreten häufiger ist. Bei immunkompetenten Erwachsenen wird das Virus durch Sekrete übertragen, die eher bei sexueller Aktivität oder intimen körperlichen Interaktionen auftreten. Bluttransfusion trägt ein 3-4% Risiko der CMV-Übertragung; da CMV jedoch in polymorphkernigen Lymphozyten transportiert wird, verringert die Verwendung von leukozytenarmem oder kryokonserviertem Blut das Risiko und ist besonders nützlich, wenn Transplantatempfänger eine Transfusion benötigen.

HIV-Patienten mit niedrigen CD4-Werten sind anfälliger für CMV-Erkrankungen. Wie bereits erwähnt, beträgt die mittlere CD4-Zahl von HIV-Patienten, bei denen eine CMV-Erkrankung diagnostiziert wurde, weniger als 25 / mm3. Dies sollte von der CMV-Positivität unterschieden werden, bei der Patienten nicht symptomatisch sind und bei HIV-Patienten mit einer beliebigen CD4-Zahl auftreten können.

Transplantatempfänger haben ein Risiko für die Entwicklung einer CMV-Erkrankung und es gibt drei Übertragungsmuster. Fünfundneunzig Prozent der Organtransplantatempfänger sind mit CMV infiziert, wenn seropositive, latent infizierte Spenderzellen an einen seronegativen Empfänger übertragen werden. Die Inzidenz der CMV-Erkrankung bei diesen Patienten beträgt 50-65%. Das zweite Infektionsmuster ist, wenn ein seropositiver Empfänger eine latente CMV-Infektion reaktiviert. Die Inzidenz symptomatischer Erkrankungen beträgt 10-20%. Das dritte Muster der CMV-Infektion bei Transplantatempfängern wird als Superinfektion bezeichnet. Es tritt auf, wenn ein seropositives Spender-Allotransplantat in einen seropositiven Empfänger transplantiert wird. Die Inzidenz von Krankheiten bei diesen Patienten beträgt 15-25%.

Was ist die Ursache der Krankheit?

• Ätiologie

CMV oder humanes Herpesvirus 5 ist ein DNA-Virus, das zur Familie der Herpesviridae und der Unterfamilie Betaherpesvirinae gehört. Das Virus gelangt über Schleimhautoberflächen der oberen Atemwege, des Gastrointestinaltrakts und des Urogenitaltrakts in den menschlichen Wirt. Mögliche Infektionsquellen sind daher orale Sekrete, Urin, Muttermilch, Samen sowie zervikale und vaginale Sekrete. Eine indirekte Übertragung kann über kontaminierte Fomiten erfolgen.

Das Virus verwendet polymorphkernige Zellen, um sich im Körper zu verbreiten und kann sich ausbreiten, um verschiedene Organe zu infizieren. Beim Fötus und Neugeborenen betrifft die CMV-Infektion am häufigsten Speicheldrüsen und Neuronen. Bei immunkompetenten Personen infiziert das Virus typischerweise lymphatisches Gewebe. Bei immungeschwächten Patienten, die mit CMV infiziert sind, zielt das Virus auf die Lunge oder andere Organe ab.

• Pathophysiologie

Bei der Infektion von Zellen verursacht CMV Zytomegalie und Kondensation der Kernmasse, während die Infektion von Organen zu Entzündungen und daraus resultierenden Organfunktionsstörungen führt. Lungeninfektion führt zu Zytomegalie und nuklearen Einschlusskörpern, begleitet von Entzündungen. bei kutanen Ulzerationen finden sich Kerneinschlüsse in kapillaren Endothelzellen. Im Magen-Darm-Trakt treten Ulzerationen auf, die zu Blutungen und Darmperforationen mit daraus resultierender Pneumatose intestinalis führen können. In der Leber verursacht eine CMV-Infektion bei 30-50% der Transplantationspatienten eine leichte bis mittelschwere Hepatitis, und abnormale Leberfunktionstests sind häufig. Zytomegalienzellen finden sich auch im Gallengangsepithel von mit CMV infizierten Neugeborenen.

Es ist möglich, dass CMV eine Immunsuppression verursacht, indem es das Verhältnis von Helfer-T-Lymphozyten zu Suppressor-Lymphozyten verringert. Darüber hinaus wurde CMV in verschiedenen menschlichen Tumoren gefunden, was es als möglichen Beitrag zur Tumorentstehung impliziert. Bei immunkompetenten Erwachsenen klärt sich CMV innerhalb weniger Monate nach der Primärinfektion auf, entzieht sich dem Wirtsimmunsystem, um latent zu bleiben, und kann jederzeit reaktiviert werden.

Systemische Implikationen und Komplikationen

Bei dem mit CMV infizierten immunkompetenten Patienten treten im Allgemeinen keine systemischen Komplikationen auf. Bei AIDS-Patienten umfassen systemische Komplikationen CMV-Retinitis, CMV-Kolitis und CMV-Ösophagitis. Die Therapie beinhaltet eine frühzeitige Diagnose und aggressive Behandlung. CMV-Retinitis wird durch fundoskopische Untersuchung diagnostiziert und sollte durchgeführt werden, wenn klinische Symptome auf eine Krankheit hindeuten. Für die ophthalmologische Beurteilung sollte ein niedriger Schwellenwert eingehalten werden, da eine CMV-Retinitis schnell zur Erblindung führt.

CMV-Kolitis und Ösophagitis werden endoskopisch diagnostiziert, wobei eine Biopsie zytomegalische Einschlüsse zeigt. Beim Transplantationspatienten treten systemische Komplikationen als Folge einer CMV-Infektion auf und umfassen schwere, lebensbedrohliche bakterielle, pilzliche oder opportunistische Infektionen. Die Therapie beinhaltet eine frühzeitige Diagnose solcher Infektionen und eine aggressive Behandlung.

Behandlungsmöglichkeiten

Für die Behandlung einer angeborenen CMV-Infektion wird keine antivirale Therapie empfohlen. Es gibt keine chirurgischen Verfahren oder physikalischen Modalitäten bei der Behandlung von CMV. Die medizinischen Behandlungsmöglichkeiten in Tabelle I sind für CMV-infizierte AIDS-Patienten und Transplantatempfänger.