Cb1C-Mangel ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im MMACHC-Gen verursacht wird . Es ist der häufigste angeborene Fehler des Vitamin-B12-Stoffwechsels.
Das defekte MMACHC-Protein verursacht verminderte Spiegel von Adenosylcobalamin (AdoCbl) und Methylcobalamin (MeCbl), Cofaktoren für die Enzyme Methylmalonyl-CoA-Mutase und Methioninsynthase . MeCbl wird für die intrazytoplasmatische Methylierung von Homocystein in Methionin durch die Methioninsynthase benötigt. AdoCbl wirkt als Cofaktor für die Methylmalonyl-Coenzym-A-Mutase während der Umwandlung von L-Methylmalonyl-CoA in Succinyl-CoA. Daher sind die biologischen Kennzeichen der cblC-Krankheit Hyperhomocysteinämie mit niedriger Methioninämie und Methylmalonazidurie (MMA) . Es wird dringend empfohlen, bei Verdacht auf cblC-Mangel Untersuchungen durch einen Test des gesamten Plasma-Homocysteins zu beginnen. Wenn das Gesamthomocystein erhöht ist, sollten vor Beginn der Notfallbehandlung Plasma- und Urinproben zur Bestimmung von MMA, Methionin, Folsäure und Vitamin B12 entnommen werden .
Derzeit werden 87 Mutationen im MMACHC-Gen identifiziert, von denen die c.271dupA-Mutation am häufigsten auftritt. Heterozygote Patienten scheinen eine spät einsetzende Krankheit zu haben. Der Phänotyp scheint durch die weniger schädlichen Mutationen bestimmt zu werden . Unser Patient ist, wie andere Patienten mit spät einsetzender TMA bei cblC-Mangel, heterozygot mit c.271dupA-Mutation und Missense-Mutation (c.556G > A in unserem Fall) .
In den meisten Fällen tritt die cblC-Erkrankung im ersten Lebensjahr mit schwerem Phänotyp auf, einschließlich neurologischer Beteiligung, wie Mikrozephalie, Krampfanfall, Entwicklungsverzögerung, Ataxie und Hypotonie, Megaloblastenanämie und / oder Herz-, Nieren- und Augenerkrankungen.
Nierenversagen bei cblC-Mangel ist auf TMA zurückzuführen. Die Ätiologie der Endothelschädigung in diesem Umfeld ist weitgehend unbekannt . Hyperhomocysteinämie induziert vaskuläre Endotheltoxizität und Veränderungen der antithrombotischen Eigenschaften des Endothels. Interessanterweise wurde nicht berichtet, dass eine isolierte Hyperhomocysteinämie (d. H. ohne Hypomethioninämie und / oder Methylmalonsäure) neben Thromboembolien eine spezifische Nierenerkrankung verursacht. Möglicherweise sind zusätzliche biochemische Anomalien wie Methylmalonaziämie und / oder Methioninmangel erforderlich, um TMA zu entwickeln . Neuere Studien haben auch die Rolle von oxidativem Stress (Hitzeschockproteine, Ubiquitine und Proteine, die am Glutathionweg beteiligt sind) gezeigt. Die erhöhte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies löst endoplasmatischen Retikulumstress und Apoptose aus .
Spät einsetzende Erkrankung tritt bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen auf. Es ist oft eine herausfordernde Diagnose, da Nierenversagen mit Hämolyse das einzige Anzeichen der Krankheit ist und Thrombopenie in dieser spezifischen Einstellung von TMA fehlen kann. In der Literatur wurden nur wenige Fälle von spät auftretenden cblC-mangelbedingten HUS berichtet .
Ein kürzlich veröffentlichter Bericht beschrieb eine Reihe von sieben Patienten im Alter von 6 bis 26 Jahren mit histologisch nachgewiesener renaler TMA im Rahmen eines spät einsetzenden cblC-Mangels . Die histologische Analyse zeigte glomeruläre und arterioläre TMA bei allen Patienten mit intravaskulären und intraglomerulären Thromben . Die Histologie der 7 Patienten wurde mit der von 16 Kontrollen mit cblC-Mangel und TMA verglichen: Ein vakuolisierter Aspekt der glomerulären Basalmembran und intensive Ablagerungen von glomerulärem Kapillarwand-IgM waren wie bei unserem Patienten stärker ausgeprägt bei cblC-Mangel .
Die Behandlung des cblC-Mangels basiert auf einer Supplementierung mit hohen Dosen von Vitamin B12, Betain und Folsäure . Diese Ergänzung verbesserte die Nierenfunktion bei unserem Patienten dramatisch, wie in anderen dokumentierten Fällen.
Die Besonderheit unseres Patienten war die Assoziation eines cblC-Mangels mit dem Vorhandensein eines zirkulierenden Anti-Faktor-H-Antikörpers.
Es gab zwei zuvor gemeldete Fälle von cblC-Mangel und komplementärer Dysfunktion des alternativen Signalwegs. Die erste betraf ein 6-jähriges Mädchen mit thrombotischer Mikroangiopathie, die durch die Assoziation von cblC-Mangel und heterozygoter Faktor-H-Mutation verursacht wurde . Sie wurde mit Plasmaaustausch und Vitamintherapie behandelt, was eine Dialyseentwöhnung ermöglichte, aber von anhaltendem chronischem Nierenversagen gefolgt wurde. Der zweite Patient war ein 6 Monate alter männlicher Säugling mit einer durch cblC-Mangel verursachten Mikroangiopathie . Trotz Vitamintherapie war die Entwicklung bei Hämodialyseanforderungen nicht günstig. Der C3-Spiegel des Säuglings war erniedrigt und es wurde eine mit dem alternativen Komplementweg assoziierte Dysfunktion vermutet. Eculizumab wurde eingeleitet, obwohl keine Anomalien des alternativen Komplementweges festgestellt wurden und ein Absetzen der Dialyse erreicht wurde .
Nach unserem Kenntnisstand ist dieser Fallbericht über cblC-Mangel in Verbindung mit Faktor H (FH) -Antikörpern der erste, der dokumentiert wurde.
Anti-FH–assoziiertes atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS) tritt vorwiegend im Kindesalter auf . Es wurde eine starke Assoziation zwischen Anti-FH-Autoantikörpern und einer homozygoten Deletion von CFHR1 und CFHR3 beobachtet, die für die Komplement–FH-verwandten Proteine 1 und 3 kodieren . Bei unserem Patienten wurden keine Anzeichen einer Komplementaktivierung im Plasma beobachtet, der CFH-Antigenspiegel im Plasma war normal und es wurden keine Anomalien in den Genen CFH, CFI, CFB, MCP und C3 gefunden. Der Patient trug zwei Kopien der CFHR1-CFHR3-Gene.
Anomalien des alternativen Komplementweges könnten über einen dualen Mechanismus mit einem cblC-Mangel koexistieren.
Bei unserem Patienten verbesserte sich das Ergebnis mit Vitamintherapie und Eculizumab dramatisch. Die Rituximab-Therapie wurde zur Behandlung von Anti-Faktor-H-Antikörpern verschrieben . Bei unserem Patienten ermöglichte diese Strategie das Absetzen von Eculizumab, nachdem die Anti-Faktor-H-Antikörperspiegel < 1000 UA / ml betrugen.
cblC-Mangel ist eine Ursache für Mikroangiopathie auch bei jungen Erwachsenen und kann durch isoliertes Nierenversagen in Abwesenheit von Thrombopenie aufgedeckt werden. Die Inzidenz wird wahrscheinlich unterschätzt und Homocystein sollte bei Patienten mit aHUS gemessen werden . TMA mit Nierenbeteiligung kann eine komplexe Kombination von Risikofaktoren aufweisen, einschließlich Anti-FH-Autoantikörper bei Vorliegen eines cblC-Mangels.