CMV–Prophylaxe-zu tun oder nicht zu tun, das ist die Frage

Einführung

Cytomegalovirus (CMV) ist die Hauptmikrobe, die die Transplantation beeinträchtigt . Das CMV-Syndrom wurde seit den frühen Tagen der Nierentransplantation erkannt. In der Prä-Ganciclovir (GCV) -Ära war die einzige Behandlung die Reduktion der Immunsuppression .

Bei der Transplantation ist die Verhinderung einer Infektion genauso wichtig wie, wenn nicht sogar wichtiger als die Behandlung einer Infektion; daher Prophylaxe. Trimethorprim-Sulfamethoxazol (TMP-SMX) -Prophylaxe hat die Häufigkeit von Pneumocystis-Pneumonie (PCP) reduziert. Bei Transplantatempfängern hat CMV sowohl direkte als auch indirekte Wirkungen (z. B. Kolitis). Letztere umfassen unter anderem die Abstoßung von Transplantaten und die Anfälligkeit für bakterielle oder Pilzinfektionen .

Die Bedeutung der CMV-Prophylaxe bei der Transplantation sollte daher nicht in Frage gestellt werden. Wenn ein Mittel verfügbar ist, das wirksam, sicher, einfach zu verabreichen und nicht zu teuer ist, sollte es jedem Transplantatempfänger verabreicht werden.

Die Rolle der Prophylaxe wird wegen einer attraktiven Alternative in Frage gestellt: der Präventivtherapie (PRE). Die Therapie beinhaltet die Verabreichung eines antimikrobiellen Mittels an eine Population, von der bekannt ist, dass sie durch einen epidemiologischen oder einen Labormarker einem Risiko für eine aktive oder schwere Erkrankung ausgesetzt ist. Daher muss das Anti-CMV-Mittel nicht an alle Transplantatempfänger verabreicht werden, sondern könnte selektiv an gefährdete Subpopulationen verabreicht werden. Wenn es sich in der Praxis als sicher erweist, wird es die Rolle der Prophylaxe ernsthaft in Frage stellen.

In der Tat war dies der Fall. Sowohl Prophylaxe als auch PRE reduzieren die Inzidenz von CMV-Erkrankungen bei Transplantatempfängern. Wir müssen uns jetzt zwischen ihnen entscheiden .

Prophylaxe

Frühe Studien zur Prophylaxe bestanden aus einer passiven Immunisierung mit CMV-Immunglobulinen (Ig). CMV-Ig reduzierte das Risiko einer CMV-Erkrankung bei Transplantatempfängern, tendierte jedoch dazu, die anfälligsten D + R−Patienten nicht zu schützen . CMV Ig ist teuer.

Die Prophylaxe mit den antiviralen Wirkstoffen Acyclovir (ACV), Ganciclovir (GCV) und deren Prodrugs Valacyclovir (VAC) und Valganciclovir (VGC) schützt ebenfalls vor CMV. In den 1990er Jahren tauchten Daten auf, die Transplantationsärzten die Möglichkeit gaben, Optionen für die CMV-Prophylaxe zu entwickeln.

In einer placebokontrollierten randomisierten klinischen Studie (RCT) bei Nierentransplantatempfängern reduzierte ACV die Rate der symptomatischen CMV-Erkrankung . Bei allogenen Empfängern von Knochenmarktransplantationen (BMT) war i.v. ACV dem Placebo bei der Verringerung des Risikos einer CMV-Infektion und -Erkrankung überlegen . Im Vergleich zu GCV war die ACV-Prophylaxe jedoch tendenziell schlechter .

Die orale Formulierung von GCV erwies sich in einer RCT zur Prophylaxe gegen CMV−Infektionen als Placebo überlegen, wobei sich der Nutzen auf die D + R-Untergruppe erstreckte .

Obwohl ACV während eines Großteils der 1990er Jahre von GCV in den Schatten gestellt worden war, schützte sein Pro-Medikament VAC seronegative Nierenempfänger vor CMV-Erkrankungen . Der VAC-Arm hatte eine geringere Inzidenz akuter Abstoßung. Kritiker dieser Studie haben Probleme wie die hohe CMV-Erkrankungsrate in der Placebogruppe hervorgehoben .

Das Pro-Medikament VGC hat sich auch bei Transplantatempfängern als sicher und wirksam erwiesen .

So funktioniert die Prophylaxe, und es stehen mehrere Mittel zur Verfügung. Aber Prophylaxe scheint Universalität zu implizieren; es ist nicht diskriminierend. Jeder einzelne Transplantatempfänger erhält eine PCP-Prophylaxe. Transplantatempfänger unterscheiden sich jedoch in ihrem Risiko für CMV-Erkrankungen. Die universelle Prophylaxe kann daher übermäßig sein, zumal GCV und VGC nicht ohne Toxizität sind , daher PRE.

Präventive Therapie

Schmidt et al. empfänger von Knochenmarktransplantationen (BMT) wurden am Tag 35 einer broncho-alveolären Lavage (BAL) unterzogen und die BAL-Flüssigkeit durch Shell Vial Cultures (SVC) auf CMV getestet. Patienten, die CMV-positiv waren, wurden auf GCV oder Placebo randomisiert. Die Rate der CMV-Pneumonie in der CMV-negativen Gruppe (keine Prophylaxe) betrug 12%; Die Rate in der CMV-positiven Gruppe, die auf Placebo randomisiert wurde, betrug 70% und die Rate in der CMV-positiven Gruppe, die auf GCV randomisiert wurde, betrug 25%. Kein Patient, der den gesamten GCV-Verlauf abgeschlossen hatte, entwickelte eine CMV-Pneumonie.

In einem begleitenden Editorial prägte Rubin den Ausdruck PRE. Rubin und seine Kollegen entwickelten diese Strategie auf einem anderen Weg: Indem sie das Risiko für CMV-Erkrankungen mit einem epidemiologischen (und nicht mit einem Labor-) Marker definierten, demonstrierten sie elegant die Vorteile von PRE. An ihrer Einrichtung wurden 121 Antikörper-positive Transplantatempfänger, die Anti-Lymphozyten-Antikörper erhielten, entweder i.v. GCV oder Placebo randomisiert. Die Reduktion der CMV-Erkrankung im GCV-Arm war statistisch signifikant .

PRE hätte ohne Fortschritte in der CMV-Diagnostik nicht abheben können. Der pp65-Antigenämie-Assay und die weit verbreitete Anwendung der PCR-Methodik gaben Klinikern die Möglichkeit, die CMV-Aktivität zu überwachen . Studien zeigten, dass diese Assays empfindlich und spezifisch waren, mit guten negativen Vorhersagewerten, die vor den Symptomen tendenziell positiv waren .

Ärzte, die PRE abonniert haben, konnten die Gabe von GCV an alle Transplantatempfänger bis zum Auftreten einer pp65-Antigenämie oder Dnämie aufschieben. Diese Strategie hat sich bei der Senkung der CMV−Infektions- und Krankheitsraten auch bei D + R-Patienten als wirksam erwiesen .

Probleme mit der Prophylaxe

Es wurden zwei Probleme im Zusammenhang mit der Prophylaxe identifiziert: verzögerte CMV-Erkrankung und GCV-Resistenz.

Shibolet et al. es wurde festgestellt, dass einige Transplantatempfänger mehr als 2 Jahre nach der Transplantation eine CMV-Krankheit entwickelten; Das Auftreten einer späten CMV-Krankheit korrelierte nicht mit einer frühen Anwendung von antiviraler Prophylaxe oder Abstoßungsepisoden. In einer Studie, die 100 Tage VGC-Prophylaxe verwendete, hatten 18% CMV-Krankheit an der 12-Monats-Marke entwickelt .

Der nichtdiskriminierende Charakter der Prophylaxe verstößt gegen einen Grundgedanken von Infektionskrankheiten, da allen Patienten unabhängig von ihrer Anfälligkeit für CMV-Infektionen ein Antibiotikum über einen längeren Zeitraum verabreicht wird. Die Folge ist GCV-Resistenz. In einer Einheit, die 240 Organtransplantatempfänger mit GCV-Prophylaxe für 100 Tage verwaltet hatte, Limaye et al. stellte fest, dass 17 CMV-Krankheit über 101 Tage nach der Transplantation entwickelt; fünf von ihnen hatten GCV-resistentes Virus. VGC kann durch eine bessere Bioverfügbarkeit nicht mit ähnlichen Problemen in Verbindung gebracht werden, wie kürzlich vorgeschlagen .

Probleme mit PRE

Eine Schwäche von PRE ist, dass pp65-Antigen oder DNA kurz vor, zur gleichen Zeit wie oder nach den Manifestationen der Krankheit nachgewiesen werden kann. Die Möglichkeit, zuvorzukommen, geht verloren; Man muss Behandlungsdosen von GCV verwenden.

Paya et al. gefolgt Lebertransplantatempfänger mit wöchentlicher PCR und SVC. Wenn CMV-DNA nachgewiesen wurde, wurde der Patient randomisiert p.o. GCV oder Placebo. Die Studie versuchte, die Nützlichkeit von p.o. GCV in PRE zu bewerten. Die kumulative Wahrscheinlichkeit einer CMV-Erkrankung war im GCV-Arm Null, im Placebo-Arm 5%. Bei 23% der D + R-Patienten wurde jedoch eine PCR-Positivität festgestellt, die zeitlich so nahe am Auftreten einer CMV-Infektion lag, dass die Verwendung von p.o. GCV ausgeschlossen wurde.

Obwohl pp65-Antigenämie und CMV-Dnämie im Allgemeinen der Krankheit vorausgehen, ist dies nicht allgemein der Fall . Eine Erklärung dafür ist das Intervall zwischen der Entnahme der Blutprobe und dem Ergebnis — dies kann mit der (fehlenden) Häufigkeit von Blutentnahmen oder der (fehlenden) Häufigkeit von PCR-Läufen zusammenhängen. Die biologische Erklärung könnte die Schnelligkeit der Virusreplikation bei R− Patienten sein . Bei immungeschwächten Patienten beträgt die Verdopplungszeit des CMV etwa einen Tag .

Prophylaxe vs PRE

Prophylaxe und PRE wurden in einer RCT von Singh et al. . Lebertransplantatempfänger wurden in zwei Gruppen randomisiert. Eine Gruppe erhielt p.o. ACV. Der andere erhielt i.v. GCV, wenn die Überwachungskulturen CMV ergaben. Der ACV-Arm hatte mehr CMV-Erkrankungen. Man fragt sich, ob diese Studie eher die Schwäche von ACV als der prophylaktischen Strategie zeigte. Dennoch, Diese Ermittler haben beeindruckende Follow-up-Daten geliefert, die auf die Überlegenheit von PRE hindeuten: bei Verwendung von VGC in einem präventiven Ansatz wurde keine spät einsetzende CMV-Erkrankung beobachtet. Tatsächlich wurde nach 189 Personenjahren keine CMV-Erkrankung registriert . Signifikant, jedoch, eine Meta-Analyse vorgeschlagen, dass die Prophylaxe reduziert die Rate der indirekten Auswirkungen der CMV-Krankheit, wie bakterielle Infektionen .

vorbiologisch überlegen?

Bei BMT-Empfängern ist die Wiederherstellung von CD8 + -Zellen wichtig, um CMV-Erkrankungen vorzubeugen . Die BMT-Empfänger, die eine GCV-Prophylaxe erhielten, konnten CD8 + – und CD4 + -CMV-spezifische T-Zell-Antworten nicht wiederherstellen . Der Weltraum erlaubt keine detaillierte Diskussion der CMV-Immunologie, aber bei mit GCV behandelten Personen sind möglicherweise nicht alle viralen Antigene verfügbar, um T-Zell-Reaktionen zu aktivieren. Es könnte den Anschein haben, dass das Zulassen einer niedriggradigen Virusreplikation, so dass das gesamte Repertoire viraler Antigene exprimiert wird, die Erholung des Immunsystems unterstützt. Daten bei BMT-Empfängern sind jedoch möglicherweise nicht auf Empfänger fester Organtransplantationen anwendbar.

Die späte CMV-Erkrankung kann auch mit dem anhaltenden Bedarf an Immunsuppression zusammenhängen. Die Calcineurin-Inhibitoren wurden als in vivo PCR beschrieben. Ciclosporin reaktiviert das Virus nicht selbst, während die Anti-Lymphozyten-Antikörper dies tun. Sobald das aktiv replizierende Virus jedoch vorhanden ist, können Ciclosporin, Tacrolimus und Rapamycin die Virusreplikation fördern. Eine Kombination dieser Theorien legt nahe, dass die genaue Beobachtung des Patienten auf Anzeichen einer Virusaktivität und die Unterdrückung des Virus bei Nachweis einer Aktivität bei der Immunrekonstitution helfen können, während gleichzeitig die In-vivo-PCR-Effekte der Calcineurin-Inhibitoren berücksichtigt werden.

Kosten

Kusne et al. zeigte, dass PRE im Vergleich zur Prophylaxe kostengünstig war. In: Singhal et al. untersuchte einen ‚gezielten Prophylaxe‘ -Ansatz gegen die Prophylaxe und stellte fest, dass ersteres £ 1587 weniger pro Lebensjahr kostete. Sie empfahlen Lebertransplantationseinheiten, eine gezielte Strategie zu verfolgen. Da der Arm der gezielten Prophylaxe nicht die Kosten für die Überwachung der pp65-Antigenämie oder der Dnämie umfasste, ist dies nicht ganz so effektiv, wie dies üblicherweise praktiziert wird. Ihr Artikel legt jedoch nahe, dass gezielte Ansätze Geld sparen.

Fazit

Technologie bietet Möglichkeiten, die verwirrend sein können. Bis der Fall für oder gegen jede Strategie überzeugend durch eine ausreichend angetriebene RCT gemacht werden kann (und die Endpunkte sollten die direkten und indirekten Auswirkungen von CMV einschließen), müssen wir Kliniker einen Mittelweg finden, der Elemente beider Strategien inkopiert. Patienten mit dem höchsten Risiko einer CMV-Erkrankung – D + R – oder Empfänger von Anti-Lymphocye-Antikörpern – benötigen möglicherweise eine Prophylaxe, während bei anderen Patienten der Präventivmodus angewendet werden kann.

Erklärung zu Interessenkonflikten. Keiner erklärt.