Viele neurodegenerative Erkrankungen sind durch den Aufbau toxischer Proteine im Gehirn gekennzeichnet – zum Beispiel Alpha-Synuclein bei der Parkinson-Krankheit und Tau und Amyloid-Beta bei der Alzheimer-Krankheit.
Forscher haben nach Möglichkeiten gesucht, Neuronen (Gehirnzellen) dazu zu bringen, Prozesse einzuschalten, die ihnen helfen, nicht benötigte Proteine zu entfernen, die dazu beitragen können, diese toxischen Moleküle zu entfernen. In einer Pressemitteilung beschrieb Charbel Moussa, PhD, außerordentlicher Professor für Neurologie an der Georgetown University und leitender Autor der Studie, dies als Einschalten der „Müllentsorgung“ in Neuronen.
Forscher hatten zuvor Tyrosinkinase (TK) -Inhibitoren als einen Weg untersucht, dies zu tun. TKs spielen viele Rollen in der normalen Zellfunktion; Zum Beispiel sind sie entscheidend bei der Unterstützung der Zellteilung – weshalb TK-Inhibitoren, die in hohen Dosen verwendet werden, als Behandlungen für einige Krebsarten entwickelt wurden.
„Die Idee bei diesen häufigen hohen Dosen ist, dass die Kontrolle der Zellteilung oder -proliferation, während die Müllentsorgung Überstunden macht, Zellen verbrennt, die sich schnell teilen. Diese Krebszellen werden sich selbst kannibalisieren „, sagte Alan Fowler, Doktorand an der Georgetown und Co-Investigator der Studie.
Beim Experimentieren mit einigen dieser Krebsmittel – nämlich Tasigna (Nilotinib) und Bosulif (Bosutinib) — stellten die Forscher fest, dass die Hemmung der Tyrosinkinasen, die als Discoidin-Domänenrezeptoren 1 und 2 (DDR1 und DDR2 oder zusammen nur DDRs) bezeichnet werden, der beste Weg sein könnte, um die Müllentsorgung in Gehirnzellen einzuschalten, die von Neurodegeneration betroffen sind.
Basierend auf diesen Erkenntnissen synthetisierten sie eine neue Verbindung, CM101 (auch bekannt als BK40143), die spezifisch DDRs hemmt. Erste Experimente an Mausmodellen neurodegenerativer Erkrankungen haben CM101 als potenzielle Therapie für diese Erkrankungen validiert.
„Dieser Wirkstoff wurde in mehreren Tiermodellen der Neurodegeneration ausgiebig getestet und stellt einen guten Kandidaten dar, der in First-in-Human-Studien untersucht werden sollte. Wir haben bisher gezeigt, dass dieses Mittel im Vergleich zu ähnlichen Wirkstoffen eine überlegene Wirksamkeit bei der Klärung neurotoxischer Proteine bei Tieren aufweist, und wir haben DDR als bevorzugtes und optimales Wirkstoffziel identifiziert. Der nächste Schritt ist die Untersuchung der Arzneimitteltoxizität, um die behördliche Genehmigung für die Anwendung am Menschen zu erhalten „, sagte Moussa.
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