2.5.1 5-HT2- und D2-Rezeptorblockade
Eine Untersuchung der relativen Affinitäten von Clozapin für 5-HT2- und D2-Rezeptoren zeigt, dass ersteres größer ist als letzteres (Tabelle 4), was darauf hindeutet, dass bei den klinischen Dosen, die den Grad der D2-Blockade erzeugen, der durch die Korrelationsstudien von beispielsweise Creese 1976) müssen die meisten, wenn nicht alle zentralen 5-HT2-Rezeptoren blockiert sein. Präklinische Studien haben auf eine Wechselwirkung zwischen dopaminergen und serotoninergen Mechanismen in Bezug auf die Induktion oder Linderung von Katalepsie hingewiesen – ein mögliches tierisches Korrelat von neuroleptisch induziertem akutem EPS beim Menschen. Die Situation hier ist zweideutig, einige Studien weisen auf eine beitragende Rolle von Serotonin bei der Katalepsieproduktion hin (Carter & Pycock, 1977; Balsara et al., 1979), andere fanden keinen Einfluss auf die neuroleptisch induzierte Katalepsie nach Behandlung entweder mit p-Chlorphenylalanin (Sarnek & Baran, 1975), Metergolin (Vidali & Fregnan, 1979) oder dem selektiven 5-HT2-Antagonisten Ketanserin (Amt et al., 1986). Darüber hinaus wäre zu erwarten, dass Clozapin-verwandte, klassische Neuroleptika wie Clotiapin und Loxapin, die eine hohe 5-HT2-Rezeptoraffinität aufweisen (Tabelle 4), im Vergleich zu anderen Neuroleptika eine verringerte EPS-Haftung aufweisen, wenn diese Hypothese gültig wäre.
Andere Arbeitnehmer (Meltzer et al., 1989) haben einen anderen Ansatz für das 5-HT2-Problem gewählt und multivariate Analysen von In-vitro-Rezeptorbindungsdaten eingesetzt, um zwischen klassischen und nicht-klassischen Neuroleptika zu unterscheiden. Dies führte sie zu dem Schluss, dass eine einigermaßen genaue Klassifizierung auf der Grundlage von 5-HT2: D2-Rezeptoraffinitätsverhältnissen vorgenommen werden kann, wobei eine größere 5-HT2- als D2-blockierende Aktivität eine Voraussetzung für die Atypizität ist. Während dies beispielsweise das Problem der klassischen Natur von Clotiapin zu lösen scheint (keine Trennung zwischen 5-HT2- und D2-Blockierungsaktivität), ist diese Art von Ansatz auch kritikwürdig. Dies ergibt sich aus (1) der Einbeziehung mehrerer nicht-neuroleptischer Wirkstoffe in die Klassifizierung und Analysen, (2) unzureichendem klinischem Feedback zu mehreren anderen Verbindungen, um ihre Einstufung als atypische Wirkstoffe zu rechtfertigen, (3) der Wahrscheinlichkeit, dass einige der in vitro festgestellten Rezeptoraffinitäten nicht die absoluten oder relativen Aktivitäten der Verbindungen an diesen Stellen in vivo widerspiegeln (Andersen et al., 1986; Leysen et al., 1988) und (4) die falsche Einstufung des EPS-induzierenden Mittels Amoxapin (eine demethylierte Form des klassischen Neuroleptikums Loxapin) als atypisches Neuroleptikum auf dieser Grundlage. Wenn zusätzlich die Herunterregulation von kortikalen 5-HT2-Rezeptoren nach akuter, subakuter oder chronischer Verabreichung als Spiegelbild der funktionellen Wechselwirkung eines Arzneimittels mit diesem Rezeptor in vivo angesehen wird, haben dieselben Arbeiter gezeigt, dass es eine ausreichende Überlappung zwischen Clozapin und mehreren klassischen Neuroleptika gibt (Matsubara & Meltzer, 1989), um den Beitrag der 5-HT2-Blockade zu seinem atypischen EPS-Profil weiter in Frage zu stellen. Klinische Studien zu dieser Hypothese sind noch selten, obwohl berichtet wurde, dass der selektive 5-HT2-Antagonist Ritanserin die extrapyramidalen Symptome bei Patienten, die klassische Neuroleptika erhielten, reduziert (Bersani et al., 1986). Diese Studie war jedoch offener Natur, der EPS-Schweregrad zu Studienbeginn war nur leicht bis mittelschwer und die größten Verbesserungen traten in Bezug auf Tremor und Akathisie und nicht in Bezug auf Starrheit und Akinesie auf.
Während der Beitrag der 5-HT2-Rezeptorblockade von Clozapin zu seiner geringen EPS-Haftung zur Debatte steht, könnte es eine bessere Grundlage geben, diese Wirkung in Bezug auf ihre positiven Auswirkungen auf negative Symptome in Betracht zu ziehen. Daher haben mehrere Studien berichtet, dass ein Serotoninmangel zu einer Verbesserung dieser Symptomklasse führt (Casacchia et al., 1975; De Lisi et al., 1982; Stahl et al., 1985), und es gibt Berichte über ähnliche Ergebnisse nach Behandlung mit selektiven 5-HT2-Antagonisten (Reyntjens et al., 1986). Diese Ergebnisse, zusammen mit klaren Hinweisen darauf, dass Clozapin die zentrale 5-HT-Funktion beim Menschen beeinflusst (Ackenheil, 1989), stützen die Behauptung, dass der 5-HT2-Antagonismus des Arzneimittels einen positiven Einfluss auf diesen Aspekt seines atypischen Profils haben könnte. Andererseits scheint dies wiederum nur mit einer schwachen D2-Blockade verbunden sein zu müssen, um das diesbezügliche Versagen von Loxapin und Clotiapin zu erklären, Clozapin-ähnliche Aktivität zu zeigen.
Klinische Erfahrungen mit dem neu eingeführten Antipsychotikum Risperidon (Janssen et al., 1988), die eine ähnliche relative Affinität für 5-HT2- und D2-Rezeptoren wie Clozapin aufweist, wird voraussichtlich auch mehr Licht auf den Beitrag der Serotoninblockade zur atypischen neuroleptischen Aktivität werfen.