Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer exkl. heparin, ATC-Code: B01AC-04.
Wirkmechanismus
Clopidogrel ist ein Prodrug, dessen Metabolit ein Inhibitor der Thrombozytenaggregation ist. Clopidogrel muss durch CYP450-Enzyme metabolisiert werden, um den aktiven Metaboliten zu produzieren, der die Thrombozytenaggregation hemmt. Der aktive Metabolit von Clopidogrel hemmt selektiv die Bindung von Adenosindiphosphat (ADP) an seinen Thrombozyten-P2Y12-Rezeptor und die anschließende ADP-vermittelte Aktivierung des Glykoprotein-GPIIb / IIIa-Komplexes, wodurch die Thrombozytenaggregation gehemmt wird. Aufgrund der irreversiblen Bindung sind die exponierten Thrombozyten für den Rest ihrer Lebensdauer (ungefähr 7-10 Tage) betroffen, und die Wiederherstellung der normalen Thrombozytenfunktion erfolgt mit einer Geschwindigkeit, die mit dem Thrombozytenumsatz übereinstimmt. Die durch andere Agonisten als ADP induzierte Thrombozytenaggregation wird ebenfalls gehemmt, indem die Amplifikation der Thrombozytenaktivierung durch freigesetztes ADP blockiert wird.
Da der aktive Metabolit von CYP450-Enzymen gebildet wird, von denen einige polymorph sind oder durch andere Arzneimittel gehemmt werden, weisen nicht alle Patienten eine ausreichende Thrombozytenhemmung auf.
Pharmakodynamische Wirkungen
Wiederholte Dosen von 75 mg pro Tag führten ab dem ersten Tag zu einer erheblichen Hemmung der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation; diese nahm progressiv zu und erreichte zwischen Tag 3 und Tag 7 den Steady State. Im Steady State lag der durchschnittliche Hemmungsgrad, der bei einer Dosis von 75 mg pro Tag beobachtet wurde, zwischen 40% und 60%. Die Thrombozytenaggregation und die Blutungszeit kehrten allmählich zu den Ausgangswerten zurück, im Allgemeinen innerhalb von 5 Tagen nach Absetzen der Behandlung.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Clopidogrel wurde in 5 Doppelblindstudien mit über 88.000 Patienten untersucht: die CAPRIE-Studie, ein Vergleich von Clopidogrel mit ASS, und die CURE-, CLARITY-, COMMIT- und ACTIVE-A-Studien, in denen Clopidogrel mit Placebo verglichen wurde, beides Arzneimittel, die in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien angewendet werden.
Kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt (MI), kürzlich aufgetretener Schlaganfall oder festgestellte periphere arterielle Verschlusskrankheit
Die CAPRIE-Studie umfasste 19.185 Patienten mit Atherothrombose, die sich in einem kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkt (<35 Tage), einem kürzlich aufgetretenen ischämischen Schlaganfall (zwischen 7 Tagen und 6 Monaten) oder einer festgestellten peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAD) manifestierte. Die Patienten erhielten randomisiert Clopidogrel 75 mg/Tag oder ASS 325 mg/Tag und wurden 1 bis 3 Jahre lang beobachtet. In der Myokardinfarkt-Subgruppe erhielten die meisten Patienten ASS in den ersten Tagen nach dem akuten Myokardinfarkt.
Clopidogrel reduzierte die Inzidenz neuer ischämischer Ereignisse (kombinierter Endpunkt von Myokardinfarkt, ischämischem Schlaganfall und vaskulärem Tod) im Vergleich zu ASS signifikant. In der Intention-to-Treat-Analyse wurden 939 Ereignisse in der Clopidogrel-Gruppe und 1.020 Ereignisse mit ASS beobachtet (relative Risikoreduktion (RRR) 8,7% ; p=0).045), was pro 1.000 Patienten, die 2 Jahre lang behandelt wurden, 10 zusätzlichen Patienten entspricht, die daran gehindert wurden, ein neues ischämisches Ereignis zu erleiden. Die Analyse der Gesamtmortalität als sekundärer Endpunkt zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen Clopidogrel (5,8%) und ASS (6,0%).
In einer Subgruppenanalyse nach qualifizierendem Zustand (Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall und PAD) schien der Nutzen am stärksten zu sein (statistische Signifikanz bei p = 0,003) bei Patienten, die aufgrund von PAD aufgenommen wurden (insbesondere bei Patienten mit Myokardinfarkt in der Anamnese) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 bis 36,2) und schwächer (nicht signifikant verschieden von ASS) bei Schlaganfallpatienten (RRR = 7,3%; CI: -5,7 bis 18,7 ). Bei Patienten, die ausschließlich aufgrund eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts in die Studie aufgenommen wurden, war Clopidogrel numerisch unterlegen, aber statistisch nicht anders als ASS (RRR = -4, 0%; KI: -22, 5 bis 11, 7 ). Darüber hinaus ergab eine Subgruppenanalyse nach Alter, dass der Nutzen von Clopidogrel bei Patienten über 75 Jahren geringer war als bei Patienten ≤75 Jahren.
Da die CAPRIE-Studie nicht zur Bewertung der Wirksamkeit einzelner Untergruppen durchgeführt wurde, ist nicht klar, ob die Unterschiede in der relativen Risikoreduktion unter den Qualifikationsbedingungen real oder zufällig sind.
Akutes Koronarsyndrom
Die CURE-Studie umfasste 12.562 Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Strecken-Hebung (instabile Angina pectoris oder Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt), die innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der jüngsten Episode von Brustschmerzen oder Symptomen auftraten, die mit Ischämie übereinstimmten. Die Patienten mussten entweder EKG-Veränderungen aufweisen, die mit einer neuen Ischämie vereinbar waren, oder erhöhte Herzenzyme oder Troponin I oder T auf mindestens das Doppelte der oberen Normgrenze. Die Patienten erhielten randomisiert Clopidogrel (300 mg Initialdosis, gefolgt von 75 mg/Tag, N=6.259) oder Placebo (N=6.303), beide in Kombination mit ASS (75-325 mg einmal täglich) und anderen Standardtherapien. Die Patienten wurden bis zu einem Jahr lang behandelt. In CURE erhielten 823 (6,6%) Patienten gleichzeitig eine GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten-Therapie. Heparine wurden bei mehr als 90% der Patienten verabreicht, und die relative Blutungsrate zwischen Clopidogrel und Placebo wurde durch die gleichzeitige Heparintherapie nicht signifikant beeinflusst.
Die Anzahl der Patienten, die den primären Endpunkt erreichten, betrug 582 (9,3%) in der mit Clopidogrel behandelten Gruppe und 719 (11,4%) in der mit Placebo behandelten Gruppe, eine relative Risikoreduktion von 20% (95% -KI von 10% -28%; p =0.00009) für die mit Clopidogrel behandelte Gruppe (17% relative Risikoreduktion bei konservativer Behandlung der Patienten, 29% bei perkutaner transluminaler Koronarangioplastie (PTCA) mit oder ohne Stent und 10% bei Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG)). Neue kardiovaskuläre Ereignisse (primärer Endpunkt) wurden mit relativen Risikoreduktionen von 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) und 14% (CI: -31,6, 44,2) während der Studienintervalle von 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 und 9-12 Monaten verhindert, beziehungsweise. Daher war der in der Clopidogrel + ASS-Gruppe beobachtete Nutzen nach 3-monatiger Behandlung nicht weiter erhöht, während das Blutungsrisiko anhielt (siehe Abschnitt 4.4).
Die Anwendung von Clopidogrel bei der HEILUNG war mit einer Verringerung des Bedarfs an thrombolytischer Therapie (RRR = 43, 3%; CI: 24, 3%, 57, 5%) und GPIIb / IIIa-Inhibitoren (RRR = 18, 2%; CI: 6, 5%, 28, 3%) verbunden.
Die Anzahl der Patienten, bei denen der co-primäre Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie) auftrat, betrug 1.035 (16,5%) in der mit Clopidogrel behandelten Gruppe und 1.187 (18.8%) in der mit Placebo behandelten Gruppe eine relative Risikoreduktion von 14% (95% -KI von 6% -21%, p = 0,0005) für die mit Clopidogrel behandelte Gruppe. Dieser Nutzen war hauptsächlich auf die statistisch signifikante Verringerung der Inzidenz von MI zurückzuführen . Es wurde kein Effekt auf die Rate der Rehospitalisierung bei instabiler Angina pectoris beobachtet.
Die Ergebnisse in Populationen mit unterschiedlichen Merkmalen (z. B. instabile Angina pectoris oder Nicht-Q-Wave-MI, niedriges bis hohes Risiko, Diabetes, Notwendigkeit einer Revaskularisation, Alter, Geschlecht usw.).) stimmten mit den Ergebnissen der Primäranalyse überein. Insbesondere in einer Post-hoc-Analyse bei 2.172 Patienten (17% der gesamten CURE-Population), die sich einer Stentplatzierung unterzogen (Stent-CURE), zeigten die Daten, dass Clopidogrel im Vergleich zu Placebo eine signifikante RRR von 26,2% zugunsten von Clopidogrel für den co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall) und auch eine signifikante RRR von 23,9% für den zweiten co-primären Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder refraktäre Ischämie) aufwies. Darüber hinaus gab das Sicherheitsprofil von Clopidogrel in dieser Untergruppe von Patienten keinen Anlass zu besonderer Besorgnis. Somit stimmen die Ergebnisse dieser Teilmenge mit den Ergebnissen der Gesamtstudie überein.
Die mit Clopidogrel beobachteten Vorteile waren unabhängig von anderen akuten und langfristigen kardiovaskulären Therapien (wie Heparin / LMWH, GPIIb / IIIa-Antagonisten, lipidsenkenden Arzneimitteln, Betablockern und ACE-Hemmern). Die Wirksamkeit von Clopidogrel wurde unabhängig von der ASS-Dosis (75-325 mg einmal täglich) beobachtet.
Bei Patienten mit akutem ST-Strecken-Elevations-MI wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Clopidogrel in 2 randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Studien, CLARITY und COMMIT, untersucht.
Die CLARITY-Studie umfasste 3.491 Patienten, die innerhalb von 12 Stunden nach Beginn eines ST-Hebungs-MI auftraten und eine thrombolytische Therapie planten. Die Patienten erhielten Clopidogrel (300 mg Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 mg/Tag, n=1.752) oder Placebo (n=1.739), beide in Kombination mit ASS (150 bis 325 mg Aufsättigungsdosis, gefolgt von 75 bis 162 mg/Tag), einem Fibrinolytikum und gegebenenfalls Heparin. Die Patienten wurden 30 Tage lang beobachtet. Der primäre Endpunkt war das Auftreten des Komposits einer verschlossenen infarktbedingten Arterie im prädisponierten Angiogramm oder Tod oder rezidivierender MI vor der Koronarangiographie. Bei Patienten, die sich keiner Angiographie unterzogen, war der primäre Endpunkt Tod oder rezidivierender Myokardinfarkt am 8. Tag oder nach Entlassung aus dem Krankenhaus. Die Patientenpopulation umfasste 19,7% Frauen und 29,2% Patienten ≥ 65 Jahre. Insgesamt erhielten 99,7% der Patienten Fibrinolytika (fibrinspezifisch: 68,7%, nicht fibrinspezifisch: 31,1%), 89,5% Heparin, 78,7% Betablocker, 54,7% ACE-Hemmer und 63% Statine.
Fünfzehn Prozent (15, 0%) der Patienten in der Clopidogrel-Gruppe und 21, 7% in der Placebo-Gruppe erreichten den primären Endpunkt, was einer absoluten Reduktion von 6 entspricht.7% und eine 36 % ige Odds-Reduktion zugunsten von Clopidogrel (95% -KI: 24, 47%; p < 0, 001), hauptsächlich im Zusammenhang mit einer Verringerung der verschlossenen infarktbedingten Arterien. Dieser Nutzen war über alle präspezifizierten Untergruppen hinweg konsistent, einschließlich Alter und Geschlecht der Patienten, Infarktort und Art des verwendeten Fibrinolytikums oder Heparins.
Die 2×2 Factorial Design COMMIT-Studie umfasste 45.852 Patienten, die innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten der Symptome eines vermuteten MI mit unterstützenden EKG-Anomalien (d. H. ST-Hebung, ST-Depression oder linker Bündelastblock) auftraten. Die Patienten erhielten Clopidogrel (75 mg / Tag, n = 22.961) oder Placebo (n = 22.891) in Kombination mit ASS (162 mg / Tag) für 28 Tage oder bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus. Die co-primären Endpunkte waren der Tod jeglicher Ursache und das erste Auftreten eines erneuten Infarkts, Schlaganfalls oder Todes. Die Population umfasste 27,8% Frauen, 58,4% Patienten ≥ 60 Jahre (26% ≥ 70 Jahre) und 54,5% Patienten, die Fibrinolytika erhielten.
Clopidogrel reduzierte das relative Risiko des Todes jeglicher Ursache signifikant um 7% (p =0,029) und das relative Risiko der Kombination von Re-Infarkt, Schlaganfall oder Tod um 9% (p=0.002), was einer absoluten Verringerung um 0,5% bzw. 0,9% entspricht. Dieser Nutzen war über Alter, Geschlecht und mit oder ohne Fibrinolytika hinweg konsistent und wurde bereits nach 24 Stunden beobachtet.
De-escalationofP2Y12 Inhibitor AgentsinACS
Der Wechsel von einem stärkeren P2Y12-Rezeptor-Inhibitor zu Clopidogrel in Verbindung mit Aspirin nach akuter Phase in ACS wurde in zwei randomisierten, von Prüfärzten gesponserten Studien (ISS) – TOPIC und TROPICAL-ACS – mit klinischen Ergebnisdaten bewertet.
Der klinische Nutzen der wirksameren P2Y12-Inhibitoren Ticagrelor und Prasugrel in ihren zulassungsrelevanten Studien steht in Zusammenhang mit einer signifikanten Reduktion rezidivierender ischämischer Ereignisse (einschließlich akuter und subakuter Stentthrombose (ST), Myokardinfarkt (MI) und dringender Revaskularisation). Obwohl der ischämische Nutzen im ersten Jahr konstant war, wurde in den ersten Tagen nach Behandlungsbeginn eine stärkere Reduktion des ischämischen Rezidivs nach ACS beobachtet. Im Gegensatz dazu zeigten Post-hoc-Analysen statistisch signifikante Erhöhungen des Blutungsrisikos mit den stärkeren P2Y12-Inhibitoren, die vorwiegend während der Erhaltungsphase nach dem ersten Monat nach ACS auftraten. TOPIC und TROPICAL-ACS wurden entwickelt, um zu untersuchen, wie die Blutungsereignisse unter Beibehaltung der Wirksamkeit gemildert werden können.
THEMA (Zeitpunkt der Thrombozytenhemmung nach akutem Koronarsyndrom)
Diese randomisierte, offene Studie umfasste ACS-Patienten, die eine PCI benötigten. Patienten mit Aspirin und einem stärkeren P2Y12-Blocker und ohne unerwünschtes Ereignis nach einem Monat wurden zugewiesen Wechseln Sie zu Aspirin plus Clopidogrel in fester Dosis (deeskalierte duale Thrombozytenaggregationshemmertherapie (DAPT)) oder Fortsetzung ihres Arzneimittelregimes (unverändertes DAPT).
Insgesamt wurden 645 von 646 Patienten mit STEMI oder NSTEMI oder instabiler Angina pectoris analysiert (deeskalierte DAPT (n=322); unveränderte DAPT (n=323)). Das Follow-up nach einem Jahr wurde für 316 Patienten (98,1%) in der deeskalierten DAPT-Gruppe und 318 Patienten (98,5%) in der unveränderten DAPT-Gruppe durchgeführt. Das mediane Follow-up für beide Gruppen betrug 359 Tage. Die Merkmale der untersuchten Kohorte waren in den 2 Gruppen ähnlich.
Der primäre Endpunkt, ein Komposit aus kardiovaskulärem Tod, Schlaganfall, dringender Revaskularisation und BARC-Blutungen (Bleeding Academic Research Consortium) ≥2 1 Jahr nach ACS, trat bei 43 Patienten (13,4%) in der deeskalierten DAPT-Gruppe und bei 85 Patienten (26,3%) in der unveränderten DAPT-Gruppe auf (p < 0,01). Dieser statistisch signifikante Unterschied wurde hauptsächlich durch weniger Blutungsereignisse verursacht, wobei kein Unterschied bei den ischämischen Endpunkten berichtet wurde (p = 0.36), während BARC ≥2 Blutungen in der deeskalierten DAPT-Gruppe seltener auftraten (4,0%) gegenüber 14,9% in der unveränderten DAPT-Gruppe (p < 0,01). Blutungsereignisse, definiert als alle BARC, traten bei 30 Patienten (9,3%) in der deeskalierten DAPT-Gruppe und bei 76 Patienten (23,5%) in der unveränderten DAPT-Gruppe auf (p< 0,01).
TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antithrombozyt Treatment for Acute Coronary Syndromes)
Diese randomisierte, offene Studie umfasste 2.610 Biomarker-positive ACS-Patienten nach erfolgreicher PCI. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Prasugrel 5 oder 10 mg / Tag (Tage 0-14) (n = 1309) oder Prasugrel 5 oder 10 mg / Tag (Tage 0-7) und deeskalierten dann auf Clopidogrel 75 mg / Tag (Tage 8-14) (n = 1309) in Kombination mit ASS (< 100 mg / Tag). Am Tag 14 wurde ein Thrombozytenfunktionstest (PFT) durchgeführt. Die Prasugrel-Patienten wurden 11,5 Monate lang mit Prasugrel behandelt.
Die deeskalierten Patienten wurden einem Test auf hohe Thrombozytenreaktivität (HPR) unterzogen. Wenn die HPR≥46 Einheiten war, wurden die Patienten für 11, 5 Monate wieder auf Prasugrel 5 oder 10 mg / Tag erhöht; wenn HPR< 46 Einheiten betrug, setzten die Patienten Clopidogrel 75 mg / Tag für 11,5 Monate fort. Daher hatte der geführte Deeskalationsarm Patienten, die entweder Prasugrel (40%) oder Clopidogrel (60%) erhielten. Alle Patienten erhielten weiterhin Aspirin und wurden ein Jahr lang beobachtet.
Der primäre Endpunkt (die kombinierte Inzidenz von kardiovaskulärem Tod, MI, Schlaganfall und BARC-Blutungsgrad ≥2 nach 12 Monaten) wurde erreicht und zeigte eine Nichtunterlegenheit. Fünfundneunzig Patienten (7%) in der geführten Deeskalationsgruppe und 118 Patienten (9%) in der Kontrollgruppe (p Nichtunterlegenheit = 0, 0004) hatten ein Ereignis. Die geführte Deeskalation führte weder zu einem erhöhten kombinierten Risiko für ischämische Ereignisse (2, 5% in der Deeskalationsgruppe gegenüber 3, 2% in der Kontrollgruppe; p-Nichtunterlegenheit = 0, 0115) noch zum sekundären Endpunkt der BARC-Blutung ≥2 ((5%) in der Deeskalationsgruppe gegenüber 6% in der Kontrollgruppe (p = 0, 23)). Die kumulative Inzidenz aller Blutungsereignisse (BARC-Klasse 1 bis 5) betrug 9% (114 Ereignisse) in der geführten Deeskalationsgruppe gegenüber 11% (137 Ereignisse) in der Kontrollgruppe (p = 0, 14).
Vorhofflimmern
Die ACTIVE-W- und ACTIVE-A-Studien, separate Studien im ACTIVE-Programm, umfassten Patienten mit Vorhofflimmern (AF), die mindestens einen Risikofaktor für vaskuläre Ereignisse aufwiesen. Basierend auf den Zulassungskriterien schlossen Ärzte Patienten in ACTIVE-W ein, wenn sie Kandidaten für eine Vitamin-K-Antagonisten-Therapie (VKA) (wie Warfarin) waren. Die ACTIVE-A-Studie umfasste Patienten, die keine VKA-Therapie erhalten konnten, weil sie die Behandlung nicht erhalten konnten oder wollten.
Die ACTIVE-W-Studie zeigte, dass die gerinnungshemmende Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten wirksamer war als mit Clopidogrel und ASS.
Die ACTIVE-A-Studie (N=7.554) war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der Clopidogrel 75 mg/Tag + ASS (N=3.772) mit Placebo + ASS (N=3.782) verglichen wurde. Die empfohlene Dosis für ASS betrug 75 bis 100 mg/Tag. Die Patienten wurden bis zu 5 Jahre lang behandelt.
Im AKTIVEN Programm randomisierte Patienten waren Patienten mit dokumentiertem Vorhofflimmern, d.h., entweder permanenter Vorhofflimmern oder mindestens 2 Episoden von intermittierendem Vorhofflimmern in den letzten 6 Monaten und hatte mindestens einen der folgenden Risikofaktoren: Alter ≥ 75 Jahre oder Alter 55 bis 74 Jahre und entweder Diabetes mellitus, der eine medikamentöse Therapie erfordert, oder dokumentierter früherer MI oder dokumentierte koronare Herzkrankheit; behandelt wegen systemischer Hypertonie; vorheriger Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke (TIA) oder Nicht-ZNS-systemischer Embolie; linksventrikuläre Dysfunktion mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion < 45%; oder dokumentierte periphere Gefäßerkrankung. Der mittlere CHADS2-Score betrug 2,0 (Bereich 0 -6).
Die wichtigsten Ausschlusskriterien für Patienten waren dokumentierte Ulkuskrankheiten innerhalb der letzten 6 Monate; vorherige intrazerebrale Blutung; signifikante Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 50 x 109 / l); Bedarf an Clopidogrel oder oralen Antikoagulanzien (OAC); oder Unverträglichkeit gegenüber einer der beiden Verbindungen.
Dreiundsiebzig Prozent (73%) der Patienten, die in die ACTIVE-A-Studie aufgenommen wurden, konnten VKA aufgrund der ärztlichen Beurteilung, der Unfähigkeit, die INR-Überwachung (International Normalized Ratio) einzuhalten), der Veranlagung zu stürzen oder Kopftrauma oder spezifisches Blutungsrisiko; Bei 26% der Patienten beruhte die Entscheidung des Arztes auf der mangelnden Bereitschaft des Patienten, VKA einzunehmen.
Die Patientenpopulation umfasste 41,8 % Frauen. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre, 41,6% der Patienten waren ≥75 Jahre. Insgesamt erhielten 23,0% der Patienten Antiarrhythmika, 52,1% Betablocker, 54.6% ACE-Hemmer und 25,4% Statine.
Die Anzahl der Patienten, die den primären Endpunkt (Zeit bis zum ersten Auftreten von Schlaganfall, MI, nicht-ZNS-systemischer Embolie oder vaskulärem Tod) erreichten, betrug 832 (22, 1%) in der mit Clopidogrel + ASS behandelten Gruppe und 924 (24, 4%) in der Placebo + ASS-Gruppe (relative Risikoreduktion von 11, 1%; 95% -KI von 2, 4% bis 19, 1%; p = 0, 013), hauptsächlich aufgrund einer starken Verringerung der Inzidenz von Schlaganfällen. Schlaganfälle traten bei 296 (7,8%) Patienten unter Clopidogrel + ASS und 408 (10,8%) Patienten unter Placebo + ASS auf (relative Risikoreduktion, 28,4%; 95% -KI, 16,8% bis 38.3%; p=0,00001).
Pädiatrische Bevölkerung
In einer Dosiseskalationsstudie mit 86 Neugeborenen oder Säuglingen bis zu einem Alter von 24 Monaten mit Thromboserisiko (PICOLO) wurde Clopidogrel in aufeinanderfolgenden Dosen von 0,01, 0,1 und 0,2 mg/kg bei Neugeborenen und Säuglingen und 0,15 mg/kg nur bei Neugeborenen untersucht. Die Dosis von 0,2 mg / kg erreichte die mittlere prozentuale Hemmung von 49,3% (5 µM ADP-induzierte Thrombozytenaggregation), die mit der von Erwachsenen vergleichbar war, die Plavix 75 mg / Tag einnahmen.
In einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie (CLARINET) erhielten 906 pädiatrische Patienten (Neugeborene und Säuglinge) mit zyanotischer angeborener Herzkrankheit, die mit einem systemisch-pulmonalen arteriellen Shunt einherging, randomisiert Clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) oder Placebo (n=439) zusammen mit einer begleitenden Hintergrundtherapie bis zum Zeitpunkt der Operation im zweiten Stadium. Die mittlere Zeit zwischen der Shunt-Palliation und der ersten Verabreichung des Studienarzneimittels betrug 20 Tage. Ungefähr 88% der Patienten erhielten gleichzeitig ASS (Bereich von 1 bis 23 mg/ kg / Tag). Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich des primären zusammengesetzten Endpunkts Tod, Shuntthrombose oder kardiale Intervention vor dem 120. Lebensjahr nach einem als thrombotisch eingestuften Ereignis (89 in der Clopidogrel-Gruppe und 90 in der Placebo-Gruppe) (siehe Abschnitt 4.2). Blutungen waren die am häufigsten berichtete Nebenwirkung sowohl in der Clopidogrel- als auch in der Placebo-Gruppe; Es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied in der Blutungsrate zwischen den Gruppen. Im Langzeit-Sicherheits-Follow-up dieser Studie erhielten 26 Patienten, bei denen der Shunt im Alter von einem Jahr noch vorhanden war, Clopidogrel bis zum Alter von 18 Monaten. Während dieser Langzeitbeobachtung wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.
Die CLARINET- und die PICOLO-Studie wurden unter Verwendung einer wässrigen Lösung von Clopidogrel durchgeführt. In einer Studie zur relativen Bioverfügbarkeit bei Erwachsenen zeigte die hergestellte Lösung von Clopidogrel im Vergleich zur zugelassenen Tablette ein ähnliches Ausmaß und eine etwas höhere Resorptionsrate des zirkulierenden (inaktiven) Hauptmetaboliten.