Clonazepam

Hintergrund

Benzodiazepine (BZD) sind eine sehr große Familie von Medikamenten des zentralen Nervensystems (ZNS). Diese Gruppe besteht aus Diazepam, Chlordiazepoxid, Flurazepam, Clonazepam, Midazolam und Alprazolam. Einige der Markennamen in dieser Kategorie, Valium®, Dalmane®, Librium®, Klonopin®, Xanax® und Versed®, gibt es schon lange. Alle BZDs sind als Schedule IV kontrollierte Substanzen eingestuft, die Abhängigkeit, Toleranz und Missbrauch verursachen können. Chronische expositionsbedingte toxische Wirkungen sind sekundär zum Vorhandensein des Arzneimittels und seiner Metaboliten und umfassen einen depressiven psychischen Status, Ataxie, Schwindel, Schwindel, Müdigkeit, beeinträchtigte motorische Koordination, Verwirrtheit, Orientierungslosigkeit und anterograde Amnesie. Paradoxe Effekte von psychomotorischer Erregung, Delirium und Aggressivität treten ebenfalls auf. Diese chronischen Wirkungen treten häufiger bei älteren Menschen, Kindern und Patienten mit Nieren- oder Lebererkrankungen auf.

Diazepam (Valium®), ein BZD-Derivat, ist ein Vorreiter in dieser Familie; es ist sehr bekannt für seine psycholeptischen und anxiolytischen Wirkungen. Es ist ein kristalliner Feststoff, sehr wenig löslich in Wasser, löslich in Alkohol und frei löslich in Chloroform. Es wird hauptsächlich bei der Behandlung von Angststörungen, Krampfanfällen und Status epilepticus eingesetzt. Leber-Cytochrom-P450-Enzyme metabolisieren Diazepam und sehr wenig unverändertes Medikament wird im Urin ausgeschieden. Hepatische n-Demethylierung führt zur Bildung des aktiven Metaboliten Desmethyldiazepam (oder Nordiazepam). Dieser Metabolit wird hydroxyliert, um Oxazepam zu bilden, das an Oxazepamglucuronid konjugiert ist (Nebenmetabolit ist Temazepam). Die Hauptwirkstoffe im Blut sind Diazepam und Desmethyldiazepam. Die Harnausscheidung von Diazepam erfolgt hauptsächlich in Form von Sulfat- und Glucuronidkonjugaten und macht den größten Teil der aufgenommenen Dosis aus. Diazepam wird in signifikanten Mengen in die Muttermilch und im Schweiß in Nanogramm-Mengen ausgeschieden. Valium ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Diazepam, pädiatrischen Patienten und Patienten mit Myasthenia gravis, schwerer Ateminsuffizienz, schwerer Leberinsuffizienz, Schwangerschaft und Schlafapnoe-Syndrom kontraindiziert. Diazepam ist hinsichtlich seiner Kanzerogenität beim Menschen nicht klassifizierbar (Gruppe 3). Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse sind Ataxie, Euphorie (3%, Rektalgel), Koordinationsstörungen (3%, Rektalgel), Schläfrigkeit, Hautausschlag (3%, Rektalgel) und Durchfall (4%, Rektalgel).

Chlordiazepoxid (Librium®) wird weitgehend in der Leber metabolisiert und hat eine sehr lange Halbwertszeit. Neben seiner Verwendung als Anxiolytikum wird es auch bei Alkoholentzugssyndromen eingesetzt. Die Leberschädigung durch BZD ist wahrscheinlich auf einen selten produzierten Zwischenmetaboliten zurückzuführen. Wie bei anderen BZD ist die Chlordiazepoxidtherapie nicht mit Serumaminotransferase- oder alkalischen Phosphatase-Erhöhungen verbunden, und klinisch offensichtliche Leberschäden durch diese BZD wurden berichtet, sind jedoch sehr selten. Die typische anxiolytische Aktivität der BZDs wird durch ihre Fähigkeit vermittelt, die durch Gamma-Aminobuttersäure (GABA) vermittelte Hemmung der synaptischen Übertragung durch Bindung an den GABAA-Rezeptor zu verstärken. Die Verwendung von Chlordiazepoxid in den Vereinigten Staaten begann in den 1960er Jahren und erfreute sich seit vielen Jahren großer Beliebtheit. Es ist kein häufig verschriebenes BZD mehr und wurde durch andere BZDs mit günstigerer Pharmakokinetik, Halbwertszeit und Verträglichkeit ersetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen von Chlordiazepoxid sind dosisabhängig und umfassen Schläfrigkeit, Lethargie, Ataxie, Dysarthrie und Schwindel. Toleranz entwickelt sich zu den meisten dieser Nebenwirkungen und zu den anxiolytic Effekten außerdem. Einige Todesfälle wurden bei Dosen von mehr als 700 mg mit Chlordiazepoxid berichtet.

Flurazepam (Dalmane®), auch in Hydrochloridform erhältlich, ist in mehreren generischen Formen und früher unter dem Markennamen Dalmane® erhältlich. Die Verwendung von Flurazepam in den Vereinigten Staaten begann 1970 für die kurzfristige Behandlung von Schlaflosigkeit. Wie Chlordiazepoxid war Flurazepam ein ausgiebig verschriebenes Medikament für den Schlaf, hat aber nicht mehr die gleiche Popularität. Es ist ein oral verabreichtes BZD zur Behandlung von Schlaflosigkeit. Es wurde nicht berichtet, dass die Flurazepam-Exposition mit einem Anstieg der Serum-Aminotransferase oder der alkalischen Phosphatase einhergeht; Klinisch offensichtliche Leberschäden durch Flurazepam wurden berichtet, sind jedoch sehr selten. Flurazepam wird in der Leber weitgehend zu seinem aktiven Metaboliten metabolisiert, der dann mit dem Urin ausgeschieden wird. Die sedierende und einschläfernde Wirkung dieser Verbindung folgt den zuvor beschriebenen BZD-Regeln. Flurazepam ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (US Food and Drug Administration (FDA) Kategorie X). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flurazepam bei Kindern unter 15 Jahren ist nicht erwiesen. Die Restwirkungen einer Einzeldosis sind nach Diazepam, Lorazepam und Nitrazepam ausgeprägter als nach Flurazepam und Triazolam. Bei wiederholter Verabreichung können die Wirkungen von Flurazepam über 10 h anhalten.

Clonazepam (Klonopin®) wurde 1997 in den USA als Antiepileptikum zugelassen; Jährlich werden mehr als 20 Millionen Rezepte ausgefüllt. Clonazepam ist derzeit zur Behandlung von Absencen und myoklonischen Anfällen bei Kindern sowie von generalisierten Anfallsleiden bei Erwachsenen und Kindern indiziert. Clonazepam ist wirksam bei Status epilepticus, aber Diazepam und Lorazepam sind wegen ihrer längeren Halbwertszeiten vorzuziehen. Clonazepam wird auch für Restless-Leg-Syndrom, Dysarthrie, Tic-Störungen, Panikstörung und akute Manie verwendet. Nebenwirkungen von Clonazepam sind dosisabhängig und umfassen Schläfrigkeit, Lethargie, Ataxie, Dysarthrie und Schwindel. Toleranz entwickelt sich zu diesen Nebenwirkungen, aber Toleranz kann sich auch zu den antiseizure Effekten entwickeln. Clonazepam wie bei anderen BZD ist selten mit Serum-Alanin-Transaminase (ALT) -Erhöhungen assoziiert, und klinisch offensichtliche Leberschäden durch Clonazepam sind hier äußerst selten. Eine Überdosierung von Clonazepam kann viele Nebenwirkungen hervorrufen, wie Schläfrigkeit (∼37% der Patienten), Verwirrtheit, Ataxie, verminderte Reflexe oder Koma. FDA-Schwangerschaftsrisikofaktoranalyse hat Klonopin als Kategorie D kategorisiert. Klonopin-Metaboliten werden über die Nieren ausgeschieden; um eine übermäßige Akkumulation zu vermeiden, ist bei der Verabreichung des Arzneimittels an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten.

Midazolam (Versed®) wirkt auf der Ebene der limbischen, thalamischen und hypothalamischen Regionen des ZNS durch Potenzierung von GABA (inhibitorischer Neurotransmitter), hauptsächlich durch Verringerung der neuronalen Zellaktivität in allen Regionen des ZNS. Angst wird durch Hemmung der kortikalen und limbischen Erregung verringert. Midazolam fördert die Entspannung durch Hemmung des motorischen Reflexwegs der Wirbelsäule und unterdrückt auch direkt die Muskel- und Motornervenfunktion. Es wirkt auch als Antikonvulsivum und verstärkt die präsynaptischen Hemmungen von Neuronen, wodurch die Ausbreitung der elektrischen Aktivität begrenzt wird. Midazolam hat die doppelte Affinität zu Benzodiazepinrezeptoren als Diazepam und hat stärkere amnetische Wirkungen. Es ist kurzwirksam und etwa drei- bis viermal wirksamer als Diazepam. Es kann fetale Toxizität verursachen, wenn es an schwangere Frauen verabreicht wird, aber potenzielle Vorteile aus der Verwendung des Arzneimittels können unter bestimmten Bedingungen trotz der möglichen Risiken für den Fötus akzeptabel sein. Midazolam passiert die Plazenta und wird bei Tieren und Menschen in das Fruchtwasser verteilt (FDA-Schwangerschaftskategorie D). Midazolam wurde in mütterlichem Venenserum, Nabelschnurvenenserum, Nabelschnurarterienserum und Fruchtwasser beim Menschen nachgewiesen. Es ist jedoch nicht bekannt, ob Midazolam in Milch verteilt wird. Es wird hauptsächlich in der Leber und im Darm durch menschliches Cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) zu seinem pharmakologisch aktiven Metaboliten α-Hydroxymidazolam metabolisiert, gefolgt von einer Glucuronidierung des α-Hydroxylmetaboliten, der in unkonjugierter und konjugierter Form im menschlichen Plasma vorliegt. Das α-Hydroxymidazolamglucuronid wird dann im Urin ausgeschieden. Vor der Beta-Glucuronidase- und Sulfatase-Dekonjugation kann keine signifikante Menge des Mutterarzneimittels oder der Metaboliten aus dem Urin extrahiert werden, was darauf hinweist, dass die Metaboliten im Urin hauptsächlich als Konjugate ausgeschieden werden. Midazolam wird auch zu zwei anderen Nebenmetaboliten metabolisiert: 4-Hydroxymetabolit (etwa 3% der Dosis) und 1,4-Dihydroxymetabolit (etwa 1% der Dosis) werden in geringen Mengen als Konjugate im Urin ausgeschieden. Verminderte Atemfrequenz (23%) und Apnoe (15%) sind die beiden wichtigsten Nebenwirkungen.

Alprazolam (Xanax®) ist ein oral verfügbares Benzodiazepin, das vorwiegend zur Therapie von Angst- und Panikstörungen eingesetzt wird. Alprazolam kam in den Vereinigten Staaten 1981 in Gebrauch, und mehr als 40 Million Verordnungen werden jedes Jahr gefüllt. Extended-Release-Formen sind für dieses Medikament verfügbar. Die häufigsten Nebenwirkungen von Alprazolam sind dosisabhängig und umfassen Schläfrigkeit, Lethargie, Ataxie, Dysarthrie und Schwindel. Toleranz entwickelt sich zu diesen Nebenwirkungen, aber Toleranz kann sich auch zu den anxiolytischen Effekten entwickeln. Alprazolam wie andere BZD ist selten mit Serum-ALT-Erhöhungen verbunden, und klinisch offensichtliche Leberschäden durch Alprazolam sind äußerst selten. Leberschäden sind in der Regel leicht bis mittelschwer und selbstlimitierend. Alprazolam wird in der Ratten- und menschlichen Leber durch P4503A1 bzw. P4503A4 zu 4-Hydroxy-Alprazolam (4-OHALP, pharmakologisch weniger aktiv) und Alpha-Hydroxy-Alprazolam (alpha-OHALP, pharmakologisch aktiver) metabolisiert, und es wurde festgestellt, dass die relativen Mengen an Alpha-OHALP, die im Gehirn gebildet werden, höher sind als in der Leber.

Eine BZD-Überdosierung bei Erwachsenen beinhaltet häufig die gleichzeitige Einnahme anderer ZNS-Depressiva, die synergistisch wirken, um die Toxizität zu erhöhen. Ältere Menschen und sehr junge Kinder sind anfälliger für die ZNS-dämpfende Wirkung. Die intravenöse Verabreichung selbst therapeutischer Dosen von BZDs kann zu Apnoe und Hypotonie führen. Die Abhängigkeit kann sich bei regelmäßiger Anwendung von BZDs entwickeln, selbst in therapeutischen Dosen für kurze Zeiträume, während physische und psychische Abhängigkeit bei Verabreichung in hohen Dosen über längere Zeiträume auftritt. Wenn BZD nach regelmäßiger Anwendung abrupt abgesetzt werden, können sich Entzugserscheinungen entwickeln.

Die klinischen Manifestationen des Entzugssyndroms ähneln denen, die mit dem Entzug anderer sedativer Hypnotika und ZNS-Depressiva verbunden sind. Die lange Halbwertszeit und das Vorhandensein aktiver Metaboliten führen zu einem verzögerten Auftreten der Symptome. Zu den Symptomen gehören Angstzustände, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Verwirrtheit, Anorexie, Übelkeit und Erbrechen, Zittern, Hypotonie, Hyperthermie und Muskelkrämpfe. Schwere Entzugserscheinungen sind Krampfanfälle und Tod. Die Behandlung, um einen Entzug zu verhindern und Symptome zu minimieren, besteht darin, die Diazepam-Dosis über 2-4 Wochen langsam zu reduzieren.