Clarinex-D 12hr

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Desloratadin ist ein langwirksamer trizyklischer Histaminantagonist mit selektiver H1-Rezeptor-Histaminantagonistenaktivität. Rezeptorbindungdaten zeigen, dass Desloratadin bei einer Konzentration von 2 bis 3 ng / ml (7 nanomolar) eine signifikante Wechselwirkung mit dem humanen Histamin-H1-Rezeptor zeigt.Desloratadin hemmte in vitro die Histaminfreisetzung aus menschlichen Mastzellen.Ergebnisse einer radioaktiv markierten Gewebeverteilungsstudie an Ratten und einer Radioliganden-H1-Rezeptor-bindenden Studie an Meerschweinchen zeigten, dass Desloratadin die Blut-Hirn-Schranke nicht ohne weiteres überschreitet. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unbekannt.

Pseudoephedrinsulfat ist ein oral aktivesympathomimetisches Amin und übt eine abschwellende Wirkung auf die Nasenschleimhaut aus.Pseudoephedrinsulfat ist als wirksames Mittel zur Linderung von Anerkanntnasenstauung aufgrund allergischer Rhinitis. Pseudoephedrin produziert periphere Effekte ähnlich denen von Ephedrin und zentrale Effekte ähnlich, aber weniger intensiv als Amphetamine. Es hat das Potenzial für erregende Nebenwirkungen.

Pharmakodynamik

Quaddeln und Flare

Human Histamin skin Quaddeln Studien nach einzelnen und wiederholten 5 mg Dosen von Desloratadin haben gezeigt, dass das Medikament eine antihistaminische Wirkung von 1 Stunde zeigt; Diese Aktivität kann bis zu 24 Stunden andauern. Es gab keine Hinweise auf Histamin-induzierte Quaddeltachyphylaxiswithin der Desloratadin 5 mg-Gruppe über den 28-tägigen Behandlungszeitraum. Die klinische Relevanz von Histamin-Quaddelhauttests ist unbekannt.

Auswirkungen auf QTc

In klinischen Studien mit CLARINEX-D 12-STUNDEN-Retardtabletten wurden EKGs zu Studienbeginn und am Endpunkt innerhalb von 1 bis 3 Stunden nach der letzten Dosis aufgezeichnet. Die Mehrzahl der EKGs war sowohl zu Studienbeginn als auch am Endpunkt normal. Nach der Behandlung mit CLARINEX-D 12-STUNDEN-Retardtabletten wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen für EKG-Parameter, einschließlich des QTc-Intervalls, beobachtet. Ein Anstieg der ventrikulären Rate von 7,1 und 6,4 Schlägen pro Minute wurde in den CLARINEX-D 12-STUNDEN-Retardtabletten bzw. in den Pseudoephedrin-Gruppen beobachtet, verglichen mit einem Anstieg von 3,2 Schlägen pro Minute bei Patienten, die Desloratadin allein erhielten. Einzelne tägliche Dosen von CLARINEX 45 mgwurden normalen männlichen und weiblichen Freiwilligen für 10 Tage gegeben.

Alle in dieser Studie erhaltenen EKGs wurden manuell von einem Kardiologen abgelesen. Bei den mit CLARINEX behandelten Probanden gab es einen mittleren Anstieg der maximalen Herzfrequenz von 9,2 Schlägen pro Minute im Vergleich zu Placebo. Das QT-Intervall wurde sowohl nach der Bazett- als auch nach der Fridericia-Methode um die Herzfrequenz (QTc) korrigiert.Unter Verwendung des QTc (Bazett) kam es bei den mit CLARINEX behandelten Probanden im Vergleich zu Placebo zu einem mittleren Anstieg von 8,1 ms. Unter Anwendung von QTc (Fridericia) kam es bei mit CLARINEX behandelten Probanden im Vergleich zu Placebo zu einem mittleren Anstieg von 0,4 ms. Es wurden keine klinisch relevanten unerwünschten Ereignisse berichtet.

Pharmakokinetik

Resorption

In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie traten die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Tmax) von Desloratadin etwa 4 bis 5 Stunden nach Gabe auf, und die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) und der Bereich unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von etwa 1,09 ng/ml bzw. 31,6 ng•h/ml wurden beobachtet. In einer anderen pharmakokinetischen Studie hatten Nahrung und Grapefruitsaft keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit (Cmax und AUC)von Desloratadin.

Für Pseudoephedrin trat die mittlere Tmax 6 bis 7 Stunden nach der Dosis auf und es wurden mittlere maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) und eine Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von ungefähr 263 ng /ml bzw. 4588 ng • h/ml beobachtet. Lebensmittel hatten keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit (Cmax und AUC) Vonpseudoephedrin.

Nach oraler Verabreichung von CLARINEX-D 12-stündigen Retardtabletten zweimal täglich über 14 Tage an gesunden Probanden wurden an Tag 10 Steady-State-Bedingungen für Desloratadin, 3-Hydroxydesloratadin und Pseudoephedrin erreicht. Für Desloratadin wurden mittlere stationäre Plasmaspitzenkonzentrationen (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve AUC 0-12 Stunden von etwa 1,7 ng/ml bzw. 16 ng•h/ml beobachtet.

Für Pseudoephedrin wurden mittlere Plasmaspitzenkonzentrationen im Steady State (Cmax) und AUC 0-12 Stunden von 459 ng/ml und 4658 ng•h/ml beobachtet.

Verteilung

Desloratadin und 3-Hydroxydesloratadin sind zu etwa 82% bis 87% bzw. zu 85% bis 89% an Plasmaproteine gebunden.Die Proteinbindung von Desloratadin und 3-Hydroxydesloratadin blieb bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unverändert.

Metabolismus

Desloratadin (ein Hauptmetabolit von Loratadin) wird intensiv zu 3-Hydroxydesloratadin metabolisiert, einem aktiven Metaboliten, der anschließend glukuronidiert wird. Das Enzym (die Enzyme), das (die) für die Bildung von3-Hydroxydesloratadin verantwortlich sind, wurden nicht identifiziert. Daten aus klinischen Studien mit Desloratadin weisen darauf hin, dass eine Untergruppe der Allgemeinbevölkerung eine verminderte Fähigkeit zur Bildung von 3-Hydroxydesloratadin aufweist und Desloratadin schlecht metabolisiert.In pharmakokinetischen Studien (n = 3748) waren etwa 6% der Probanden schlechte Metabolisierer von Desloratadin (definiert als ein Subjekt mit einem AUC-Verhältnis von3-Hydroxydesloratadin zu Desloratadin weniger als 0,1 oder ein Subjekt mit einer Adesloratadin-Halbwertszeit von mehr als 50 Stunden). Diese pharmakokinetischen Studien umfassten Probanden im Alter zwischen 2 und 70 Jahren, darunter 977 Probanden im Alter von 2 bis 5 Jahren, 1575 Probanden im Alter von 6 bis 11 Jahren und 1196 Probanden im Alter von 12 bis 70 Jahren. Es gab keinen Unterschied in der Prävalenz von schlechten Metabolisierernüber Altersgruppen hinweg. Die Häufigkeit schlechter Metabolisierer war bei Schwarzen(17%, n = 988) höher als bei Kaukasiern (2%, n = 1462) und Hispanics (2%, n = 1063).Die mediane Exposition (AUC) gegenüber Desloratadin bei den armen Metabolisierern war etwa 6-fach höher als bei den Probanden, die keine schlechten Metabolisierer waren. Probanden, die Desloratadin schlecht metabolisieren, können nicht prospektiv identifiziert werden und sind nach der Dosierung mit der empfohlenen Desloratadindosis höheren Desloratadinspiegeln ausgesetzt. In multidoseklinischen Sicherheitsstudien, in denen der Metabolisierungsstatus prospektiv identifiziert wurde, wurden insgesamt 94 schlechte Metabolisierer und 123 normale Metabolisierer aufgenommen und 15 bis 35 Tage lang mit CLARINEX-Sirup behandelt. In diesen Studien wurden keine allgemeinen Sicherheitsunterschiede zwischen schlechten Metabolisierern und Normalmetabolisierern beobachtet. Obwohl in diesen Studien nicht beobachtet, kann ein erhöhtes Risiko für expositionsbedingte unerwünschte Ereignisse bei Patienten, die schlechte Metabolisierer sind, nicht ausgeschlossen werden.

Pseudoephedrin allein wird in der Leber unvollständig (weniger als 1%) durch N-Demethylierung zu einem inaktiven Metaboliten metabolisiert. Das Medikamentund sein Metabolit werden im Urin ausgeschieden. Etwa 55% bis 96% einer verabreichten Dosis Pseudoephedrinhydrochlorid werden unverändert in das Urin ausgeschieden.

Elimination

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von CLARINEX-D 12-STUNDEN-Retardtabletten betrug die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Desloratadin etwa 27 Stunden. In einer anderen Studie stiegen die Cmax- und AUC-Werte nach oralen Einzeldosen von 5 mg Desloratadin nach oralen Einzeldosen zwischen 5 und 20 mg dosisproportional an. Der Akkumulationsgrad nach 14-tägiger Anwendung stimmte mit der Halbwertszeit und der Dosierungshäufigkeit überein. Eine Human-Mass-Balance-Studie dokumentierte eine Erholung von etwa 87% der 14C-Desloratadin-Dosis, die gleich in Urin und Kot als Stoffwechselprodukte verteilt war. Analyse von Plasma-3-Hydroxydesloratadin zeigte ähnliche Tmax- und Halbwertswerte im Vergleich zu Desloratadin.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Pseudoephedrin ist abhängig vom pH-Wert im Urin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 3 bis 6 oder 9 bis 16 Stunden, wenn der pH-Wert im Urin 5 bzw. 8 beträgt.

Geriatrische Patienten

Nach mehrfacher Gabe von Clarinextabletten waren die mittleren Cmax- und AUC-Werte für Desloratadin 20% höher als bei jüngeren Patienten ( < 65 Jahre). Die orale Gesamtkörperclearance (CL / F) war bei Normalisierung des Körpergewichts zwischen den 2 Altersgruppen ähnlich.Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Desloratadin betrug 33.7 hr bei Probanden ≥ 65 Jahre alt. Die Pharmakokinetik von 3-Hydroxydesloratadin schien bei älteren vs. jüngeren Probanden unverändert zu sein. Es ist unwahrscheinlich, dass diese altersbedingten Unterschiede klinisch relevant sind, und bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Pädiatrische Patienten

CLARINEX-D 12-STUNDEN-Retardtabletten sind keine geeignete Darreichungsform für pädiatrische Patienten unter 12 Jahren.

Renal beeinträchtigt

Nach einer Einzeldosis von 7,5 mg Desloratadin wurde die Pharmakokinetik bei Patienten mit leichter (n = 7; kreatinin-Clearance51-69 ml / min /1,73 m2), mäßige (n = 6; Kreatinin-Clearance 34-43 ml / min / 1,73 m2)und schwere (n = 6; Kreatinin-Clearance 5-29 ml / min / 1,73 m2) Nierenfunktionsstörung oder Hämodialyse-abhängige (n = 6) Probanden. Bei Patienten mit leichter und mäßiger Nierenfunktionsstörung erhöhten sich die medianen Cmax- und AUC-Werte im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um das 1,2- bzw. 1,9-fache. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder hämodialyseabhängig erhöhten sich die Cmax- und die PD-Werte um etwa das 1,7- bzw. 2,5-fache. Minimale Veränderungen der 3-

Hydroxydesloratadin-Konzentrationen wurden beobachtet.Desloratadin und 3-Hydroxydesloratadin wurden durch Hämodialyse schlecht entfernt.Die Plasmaproteinbindung von Desloratadin und 3-Hydroxydesloratadin war durch eine Nierenfunktionsstörung unverändert.

Pseudoephedrin wird hauptsächlich unverändert in Theurin als unverändertes Arzneimittel ausgeschieden, wobei der Rest anscheinend in theliver metabolisiert wird. Daher kann sich Pseudoephedrin bei Patienten mit renaler Beeinträchtigung ansammeln.

Leberfunktionsstörung

Nach einer oralen Einzeldosis Desloratadin wurde die Pharmakokinetik bei Patienten mit leichter (n=4), mittelschwerer (n=4)und schwerer (n=4) Leberfunktionsstörung gemäß der Child-Pugh-Klassifikation der Leberfunktionsstörung und bei 8 Patienten mit normaler Leberfunktion charakterisiert. Patienten mit Leberfunktionsstörungen wiesen unabhängig vom Schweregrad im Vergleich zu normalen Patienten eine etwa 2,4-fache Erhöhung der AUC auf. Die scheinbare orale Clearance von Desloratadin betrug bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung 37%, 36% und 28% bei normalen Patienten. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde eine Erhöhung der mittleren Eliminationshalbwertszeit von Desloratadin beobachtet. Für 3- Hydroxydesloratadin unterschieden sich die mittleren Cmax- und AUC-Werte für Patienten mit Leberfunktionsstörungen statistisch nicht signifikant von Patienten mit normaler Leberfunktion.

Geschlecht

Weibliche Probanden, die 14 Tage lang mit CLARINEX-Tabletten behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu männlichen Probanden 10% bzw. 3% höhere Cmax- und AUC-Werte für Desloratadin auf. Die CMAX- und AUC-Werte von 3-Hydroxydesloratadin waren bei Frauen im Vergleich zu Männern ebenfalls um 45% bzw. 48% erhöht.Diese offensichtlichen Unterschiede werden jedoch nicht als klinisch relevant angesehen.

Rasse

Nach 14-tägiger Behandlung mit CLARINEX-Tabletten waren die MAX- und AUC-Werte für Desloratadin bei Schwarzen um 18% bzw. 32% höher als bei Kaukasiern. Für 3-Hydroxydesloratadin gab es eine entsprechende 10% ige Reduktion der Cmax- und AUC-Werte bei Schwarzen im Vergleich zu Kaukasiern. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch relevant angesehen.

Arzneimittelwechselwirkungen

In 2 kontrollierten Crossover-Studien zur klinischen Pharmakologie bei gesunden männlichen (n=12 in jeder Studie) und weiblichen (n=12 in jeder Studie) Probanden wurde Desloratadin 7,5 mg (1,5-fache Tagesdosis) einmal täglich zusammen mit Erythromycin 500 mg alle 8 Stunden oder Ketoconazol 200 mg alle 12 Stunden über 10 Tage verabreicht. In 3 separaten kontrollierten klinischen Pharmakologiestudien in Parallelgruppen wurde Desloratadin in der klinischen Dosis von 5 mg gleichzeitig mit Azithromycin 500 mg, gefolgt von 250 mg einmal täglich über 4 Tage (n=18) oder mit Fluoxetin 20 mg einmal täglich über 7 Tage nach einer 23-tägigen Vorbehandlungsperiode mit Fluoxetin (n=18) oder mit Cimetidin 600 mg alle 12 Stunden über 14 Tage (n=18) unter Steady-State-Bedingungen an gesunde männliche und weibliche Subjekte.Obwohl erhöhte Plasmakonzentrationen (Cmax und AUC 0-24 Stunden) von Desloratadin und 3-Hydroxydesloratadin beobachtet wurden (siehe Tabelle 2), gab es keine klinisch relevanten Änderungen des Sicherheitsprofils von Desloratadin, wie durch elektrokardiographische Parameter (einschließlich des korrigierten Qtintervals), klinische Labortests, Vitalfunktionen und unerwünschte Ereignisse beurteilt.

Tabelle 2: Changes in Desloratadine and3-hydroxydesloratadine Pharmacokinetics in Healthy Male and Female Subjects

	Desloratadine		3-hydroxydesloratadine
	Cmax	AUC 0-24hrs	Cmax	AUC 0-24hrs
Erythromycin (500 mg Q8h)	+24%	+ 14%	+43%	+40%
Ketoconazole (200 mg Q12h)	+45%	+39%	+43%	+72%
Azithromycin (500 mg Day 1, 250 mg QD x 4 days)	+ 15%	+5%	+15%	+4%
Fluoxetine (20 mg QD)	+15%	+0%	+ 17%	+ 13%
Cimetidine (600 mg Q12h)	+12%	+ 19%	-1 1%	-3%

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Reproductive Toxicology Studies

Desloratadine was not teratogenic in rats at doses up to48 mg/kg/day (estimated desloratadine and desloratadine metabolite exposureswere etwa das 210-fache der AUC beim Menschen bei der empfohlenen täglichen oralen Dosis) oder bei Kaninchen in Dosen bis zu 60 mg/kg/Tag (geschätzte Desloratadin-Expositionen waren etwa das 230-fache der AUC beim Menschen bei der empfohlenen täglichen oralen Dosis). In einer separaten Studie wurden bei weiblichen Ratten bei 24 mg /kg ein Anstieg des Präimplantationsverlusts und eine verringerte Anzahl von Implantationen und Föten festgestellt (die geschätzte Exposition gegenüber Desloratadin und Desloratadin-Metaboliten war bei der empfohlenen oralen Tagesdosis etwa das 120-fache der AUC beim Menschen).Ein verringertes Körpergewicht und ein langsamer Aufrichtreflex wurden bei Jungtieren in Dosen von 9 mg/kg/Tag oder mehr berichtet (geschätzte Desloratadin- und Desloratadin-Metaboliten-Expositionen waren etwa 50-mal oder höher als die AUC beim Menschen bei der empfohlenen täglichen oralen Dosis). Desloratadin hatte bei einer oralen Dosis von 3 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die Entwicklung von Jungtieren (die geschätzte Exposition gegenüber Desloratadin und Desloratadinmetaboliten betrug etwa das 7-fache der AUC beim Menschen bei der empfohlenen täglichen oralen Dosis).

Klinische Studien

Saisonale allergische Rhinitis

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von CLARINEX-D 12-Stunden-Retardtabletten wurde in zwei 2-wöchigen multizentrischen, randomisierten Parallelgruppenstudien mit 1248 Probanden im Alter von 12 bis 78 Jahren mit saisonaler allergischer Rhinitis untersucht, von denen 414 CLARINEX-D 12-Stunden-Retardtabletten erhielten. In den 2 Studien wurden die Probanden randomisiert, um zweimal täglich 12-STUNDEN-Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung, CLARINEX-Tabletten

5 mg einmal täglich oder Pseudoephedrintabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung 120 mg zweimal täglich für 2 Wochen zu erhalten. Die Mehrzahl der Patienten war zwischen 18 und < 65 Jahre alt, mit einem Durchschnittsalter von 35,8 Jahren, überwiegend Frauen (64%). Die ethnische Zugehörigkeit der Patienten bestand zu 82% aus Kaukasiern, 9% Schwarzen, 6% Hispanics und 3% Asiaten / anderen Ethnien. Die primäre Wirksamkeitsvariable war die zweimal tägliche reflektierende Patientenbewertung von 4 Nasensymptomen (Rhinorrhoe, verstopfte Nase / Stauung, Juckreiz in der Nase und Niesen) und vier Nicht-Nasensymptomen (Juckreiz / brennende Augen, tränende / tränende Augen, Rötung der Augen und Juckreiz der Ohren / Gaumen) auf einer 4-Punkte-Skala (0 = keine, 1 = leicht, 2 = mittelschwer und 3 = schwer). In beiden Studien war die antihistaminische Wirksamkeit von CLARINEX-D 12-STUNDEN-Retardtabletten, gemessen am Gesamtsymptomwert ohne verstopfte Nase, signifikant höher als die von Pseudoephedrin allein über den 2-wöchigen Behandlungszeitraum; und die abschwellende Wirksamkeit von CLARINEX-D 12-STUNDEN-Retardtabletten, gemessen an verstopfter Nase, war signifikant höher als bei Clarinex (Desloratadin allein) über den 2-wöchigen Behandlungszeitraum. Primaryefficacy variable Ergebnisse aus 1 von 2 Studien sind in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3: Veränderungen der Symptome in einer 2-wöchigen klinischen Studie bei Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis

Behandlungsgruppe (n)	Mittlerer Ausgangswert* (SEM)	Veränderung (Veränderung in %) gegenüber Ausgangswert‡, (SEM)	CLARINEX-D 12 STUNDEN Vergleich zu den Komponenten‡ (P-Wert)
Gesamtsymptom-Score (ohne verstopfte Nase)
CLARINEX-D 12 STUNDEN Retardtabletten. (199)	14.18 (0.21)	-6.54 (-46.0) (0.30)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	14.06 (0.21)	-5.07 (-35.9) (0.30)	P < 0.001
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	14.82 (0.21)	-5.09 (-33.5) (0.30)	P < 0.001
Nasal Stuffiness/Congestion
CLARINEX-D 12 HOUR Extended Release Tablets BID (199)	2.47 (0.027)	-0.93 (-37.4) (0.046)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	2.46 (0.027)	-0.75 (-31.2) (0.046)	P=0.006
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	2.50 (0.027)	-0.66 (-26.7) (0.046)	P < 0.001
SEM = Standardfehler des Mittelwerts * Um sich zu Studienbeginn zu qualifizieren, war die Summe der zweimal täglich Tagebuch reflektierenden Scoresfor die 3 Tage vor dem Studienbeginn und am Morgen des Basisbesuchs insgesamt ≥ 42 für den gesamten Nasensymptom-Score (Summe von 4 Nasensymptomen Vonrhinorrhoe, verstopfte Nase, Juckreiz in der Nase und Niesen) und insgesamt ≥ 35 für den gesamten Nicht-Nasensymptom-Score (Summe von 4 Nicht-Nasensymptomen von Juckreiz / brennenden Augen, tränenden / tränenden Augen, Rötung der ohren/Gaumen), und eine Punktzahl von ≥ 14 für jedes der individualsymptome von verstopfte Nase und Rhinorrhoe. Jedes Symptom wurde auf einer 4-Punkte-Schweregradskala bewertet (0 = keine, 1 = leicht, 2 = mittelschwer, 3 = schwer). † Mittlere Reduktion des Scores gemittelt über den 2-wöchigen Behandlungszeitraum. ‡ Der Interessenvergleich ist fett dargestellt.

Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit vonclarinex-D 12-STUNDEN-Retardtabletten über Untergruppen von Probanden, die nach Geschlecht, Alter oder Rasse definiert waren.