Ende 1930 begann McCardell als Assistant Designer für Robert Turk zu arbeiten. Bald darauf zog Turk zu einer größeren Firma, Townley Frocks, und brachte McCardell mit. 1932 ertrank Turk und Claire wurde gebeten, seine Falllinie zu beenden.
Der 27-jährige Chefdesigner reiste bald nach Paris, um sich inspirieren zu lassen, wie die meisten amerikanischen Designer. McCardell war nicht daran interessiert, europäische High Fashion zu kopieren, und suchte nach Inspiration in Kunst und Street Fashion. In den 1930er Jahren begann sie, Innovationen wie Schärpen, Spaghetti-String-Krawatten und die Verwendung von Herrenmode-Details zu zeigen, die Teil ihrer Design-Signatur werden würden. 1938 modernisierte sie das Dirndl. Sie war auch Pionierin bei passenden Trennungen.
1938 führte Claire McCardell das Monastic Dress ein, ein schräg geschnittenes Zeltkleid. Es hatte keine gesäumte Taille und hing locker, aber mit einem vielseitigen Gürtel konnte es angepasst werden, um die Kurven einer Frau anmutig zu umarmen. Beste & Co. exklusiv verkauft das Kleid für $ 29.95 und es war an einem Tag ausverkauft. Das „klösterliche Kleid“ wurde weithin kopiert und die Kosten für den Versuch, Knock-offs zu stoppen, trieben Townley Frocks aus dem Geschäft.
Nach der Schließung von Townley Frocks beauftragte Hattie Carnegie McCardell, für ihre berühmte Schneiderei zu arbeiten, aber ihre Entwürfe waren bei Carnegies Kunden, die auf der Suche nach aufwändigeren Waren waren, nicht erfolgreich. Während seiner Arbeit für Hattie Carnegie lernte McCardell Diana Vreeland kennen (damals bei Harper’s Bazaar). Sie würde Mccardells lebenslanger Freund und Champion werden. 1940, kurz bevor sie Carnegie verließ, besuchte McCardell ihre letzte Pariser Modenschau und zog es von da an vor, jeglichen französischen Einfluss auf ihre Kleidung zu vermeiden.
Townley Frocks wurde 1940 unter neuer Leitung wiedereröffnet und McCardell kehrte zur Marke zurück. Auf den Etiketten des Unternehmens stand dann „Claire McCardell Clothes by Townley“, was sie zu einer der ersten amerikanischen Designerinnen machte, die Bekanntheit erlangte.
Der Zweite Weltkrieg schnitt amerikanische Designer von der europäischen Inspiration ab und beschränkte die Verfügbarkeit einiger Materialien. McCardell blühte unter diesen Einschränkungen auf. Obwohl viele Designer sie für zu einfach hielten, arbeitete McCardell bereits mit Stoffen wie Denim, Kaliko und Wolljersey, die während des Krieges leicht erhältlich waren. Sie popularisierte die Ballerinas, als McCardell Capezio als Reaktion auf den Mangel an Leder beauftragte, eine Reihe von Ballerinas herzustellen, die zu ihren Entwürfen passten. Als die Regierung 1944 einen Überschuss an Wetterballonbaumwollmaterialien ankündigte, kaufte McCardell sie schnell auf und entwarf daraus Kleidung, die patriotische amerikanische Frauen mit Stolz trugen.
Im Jahr 1941 produzierte McCardell eine Linie von trennt, die neun Outfits aus fünf Stücken gemacht. Zu den Stücken gehörten ein Taftrock, ein Jerseyoberteil und eine Jerseyjacke. Im selben Jahr zeigte sie ihr erstes „Kitchen Dinner Dress“. Das aus Baumwolle gefertigte „Kitchen Dinner Dress“ hatte einen vollen Rock mit einer angebrachten Schürze.
1942 kreierte McCardell ihr berühmtes „Popover Dress“. Es war eine Antwort auf eine Harper’s Bazaar-Herausforderung, etwas Modisches zu kreieren, das man tragen konnte, um das Haus zu reinigen und dann zu einer Cocktailparty zu tragen. Das schlichte graue Kleid wurde mit einem passenden Topflappen geliefert, der in die Kleidertasche passte. Das „Popover-Kleid“ wurde für 6,95 US-Dollar verkauft und allein in der ersten Staffel wurden mehr als 75.000 verkauft. Diese Kleider wurden zu einem festen Bestandteil der McCardell-Kollektionen und im Laufe der Zeit fertigte sie Versionen in verschiedenen Längen und Stoffen an. Das „Popover-Kleid“ erhielt ein Zitat von der American Fashion Critics Association und 1943 gewann McCardell einen Coty Award.
Ab 1945 wurde McCardell von Lord & Taylor’s Department Store als „American Look“ -Designer vorgestellt. 1946 gewann McCardell den Best Sportswear Designer Award und 1948 den Neiman-Marcus Award.