FALLBERICHT
Jahr : 2015 / Band : 63 / Ausgabe : 2 / Seite : 220-222
Citrinmangel: Eine behandelbare Ursache für akute Psychosen bei Erwachsenen
Sunita Bijarnia-Mahay1, Johannes Häberle2, Véronique Rüfenacht2, Yosuke Shigematsu3, Renu Saxena1, Ishwar C Verma1
1 Zentrum für medizinische Genetik, Sir Ganga Ram Hospital, Neu-Delhi, Indien
2 Abteilung für Stoffwechsel, Universitätskinderkrankenhaus, Zürich, Schweiz
3 Abteilung für Gesundheitswissenschaften, Abteilung für Pädiatrie, Medizinische Fakultät, Universität Fukui, Fukui, Japan
| Datum der Web-Veröffentlichung | 5-Mai-2015 |
Korrespondenzadresse:
Dr. Sunita Bijarnia-Mahay
Zentrum für medizinische Genetik, Sir Ganga Ram Hospital, Rajinder Nagar, Neu-Delhi
Indien
Quelle der Unterstützung: Keine, Interessenkonflikt: Keine
DOI: 10.4103/0028-3886.156285
| “ Abstrakt |
Citrinmangel ist eine autosomal-rezessive genetische Störung, die durch einen Defekt des mitochondrialen Aspartat / Glutamat-Antiporters Citrin verursacht wird. Die Störung manifestiert sich entweder als neonatale intrahepatische Cholestase oder tritt im Erwachsenenalter mit rezidivierender Hyperammonämie und neuropsychiatrischen Störungen auf. Es hat eine hohe Prävalenz in der ostasiatischen Bevölkerung, ist aber eigentlich panethnisch. Wir berichten über den Fall eines 26-jährigen männlichen Patienten mit Episoden abnormalen neuropsychiatrischen Verhaltens im Zusammenhang mit Hyperammonämie, bei dem ein Citrinmangel diagnostiziert wurde. Die Sequenzierung des SLC25A13-Gens ergab zwei neue Mutationen, eine Deletion eines einzelnen Basenpaares, c. 650delT (p.Phe217Serfs* 33) in Exon 7, und eine Missense-Mutation, c. 869T> C (p.Ile290Thr) in Exon 9. Die Bestätigung der Diagnose ermöglichte die Einrichtung des entsprechenden Managements. Letzteres ist eine wesentliche Voraussetzung für eine gute Prognose sowie für die Familienberatung.
Schlüsselwörter: Citrinmangel; Hyperammonämie; Indien; organische Psychose; SLC25A13-Gen
Wie ist dieser Artikel zu zitieren:
Bijarnia-Mahay S, Häberle J, Rüfenacht V, Shigematsu Y, Saxena R, Verma IC. Citrinmangel: Eine behandelbare Ursache für akute Psychosen bei Erwachsenen. Neurol Indien 2015;63:220-2
Wie die URL anzuführen ist:
Bijarnia-Mahay S, Häberle J, Rüfenacht V, Shigematsu Y, Saxena R, Verma IC. Citrinmangel: Eine behandelbare Ursache für akute Psychosen bei Erwachsenen. Neurol Indien 2015 ;63:220-2. Erhältlich ab: https://www.neurologyindia.com/text.asp?2015/63/2/220/156285
| “ Einleitung |  |
Citrinmangel (CTLN2) ist eine autosomal-rezessive Erbkrankheit, die durch einen Defekt im mitochondrialen Aspartat / Glutamat-Antiporter Citrin verursacht wird, der durch das SLC25A13-Gen kodiert wird. Es manifestiert sich als drei klinische Phänotypen: (i) Neonatale intrahepatische Cholestase (neonatale intrahepatische Cholestase aufgrund von Citrinmangel, NICCD); (ii) adulte Form mit rezidivierender Hyperammonämie und neuropsychiatrischen Manifestationen (Citrullinämie Typ 2, CTLN2); und (iii) Kindheitsform mit Gedeihstörungen und Dyslipidämie durch Citrinmangel (FTTDCD).
Der Citrin-Transporter (der Lebertyp Aspartat-Glutamat-Träger Isoform 2) spielt eine Rolle in verschiedenen Stoffwechselwegen, einschließlich der aeroben Glykolyse, Glukoneogenese, Harnstoffzyklus und Synthese von Proteinen und Nukleotiden. ,, Seine Hauptaufgabe ist es, Aspartat aus den Mitochondrien in das Cytosol im Austausch für Glutamat zu transportieren. führt dies zu einer Beeinträchtigung der Ureagenese, da Aspartat, ein Substrat der Argininosuccinatsynthetase, fehlt, was zur Akkumulation von Citrullin sowie Ammoniak führt.
Citrinmangel wurde erstmals bei Patienten aus Japan beschrieben, wo seine Prävalenz sehr hoch ist. Die geschätzten Häufigkeiten von SLC25A13-Homozygoten, die von Lu et al. waren einer von 17.000 in China, einer von 19.000 in Japan und einer von 50.000 in Korea. Es wurden jedoch auch Fälle aus Vietnam, Israel, der Tschechischen Republik, den USA und England gemeldet. Bisher wurde kein Bericht aus Indien oder von einem Patienten indischer Herkunft veröffentlicht. Erwachsene Patienten zeigen häufig Symptome im Zusammenhang mit diesem Mangel nach einer Einnahme von Alkohol und Zucker, einer Einnahme von Medikamenten und / oder nach einer Operation. Wir berichten über den Fall eines 26-jährigen männlichen Patienten mit Episoden von akutem abnormalem neuropsychiatrischem Verhalten, das mit Hyperammonämie assoziiert ist und durch molekulargenetische Studien als Citrinmangel bestätigt wurde.
| “ Fallbericht | |
Ein 26-jähriger männlicher Patient, der seit 6 Wochen mit akuter Schläfrigkeit und häufigen Episoden bizarren Verhaltens in die Notaufnahme gebracht wurde. Die erste Episode begann mit übermäßiger Lethargie und Schläfrigkeit. Während dieser Episode zeigte er ein bizarres Verhalten, einschließlich Delirium, und ein unangemessenes Lachen und Aggression. Es konnte kein auslösender Faktor, insbesondere Fieber, Trauma, Stress oder Intoxikation, erkannt werden. Die Episoden abnormalen neuropsychiatrischen Verhaltens traten mit einem zunehmenden und abnehmenden Muster auf. Während einer der Episoden traten generalisierte tonisch-klonische Anfälle mit Delirium auf und er wurde an seinem Geburtsort in Westbengalen ins Krankenhaus eingeliefert. Als er eine weitere Depression im Sensorium entwickelte, wurde er in ein tertiäres Pflegezentrum verlegt. Elektroenzephalographie (EEG) zu dieser Zeit zeigte generalisierte Entladungen und übermäßige Delta-Wellen-Aktivität, aber seine Gehirn-Computertomographie und Magnetresonanztomographie-Scans waren normal, ebenso wie sein Elektrokardiogramm, Thorax-Röntgenaufnahme, Bauch-Ultraschall und Routine komplettes Blutbild, Leber- und Nierenfunktionstests, Elektrolyte und Glukose- und Schilddrüsenhormon-Schätzung. Die Urinporphyrine waren negativ. Die Cerebrospinalflüssigkeitsstudie war negativ für eine Infektion. Das nach allen obigen Tests durchgeführte Plasma-Ammoniak betrug 298 µmol / l (normal < 35). Er wurde dann zur weiteren Bewertung und Verwaltung an unser Zentrum überwiesen.
Bei der Aufnahme wurden seine Vitalparameter beibehalten, aber sein Sensorium war depressiv; bilateral verengte, aber gleich große Pupillen wurden ohne fokales neurologisches Defizit festgestellt. Muskeltonus und Reflexe waren in allen vier Gliedmaßen normal. Der Rest der klinischen Untersuchung war unauffällig.
Bei der weiteren Suche nach der Ursache der Enzephalopathie waren die leberbezogenen Untersuchungen, einschließlich viraler Marker und Tests auf Morbus Wilson, normal. Serumammoniak war nur leicht erhöht (48 µmol/l). Die Aminosäurespiegel im Plasma waren normal. Bei normaler Ernährung verbesserte sich sein Allgemeinzustand geringfügig.
Am 8. Tag der Aufnahme wurde der Patient schläfrig und reagierte nicht mehr auf verbale Befehle. Seine Vitalfunktionen waren stabil. Der Ammoniakspiegel stieg auf 350 µmol / l. Natriumbenzoat wurde hinzugefügt (250 mg / kg / Tag in drei aufgeteilten Dosen), um Ammoniak zu entgiften. Metabolisches Screening mit Tandem-Massenspektrometrie ergab einen erhöhten Plasmacitrullinspiegel (376 µmol / l; normal 6-36 µmol / l) mit normalen Argininbernsteinsäure-, Methionin-, Glutamin- und Argininspiegeln. Das biochemische Profil deutete entweder auf eine Citrullinämie Typ 1 (Argininosuccinatsynthetasemangel) oder auf einen Citrinmangel hin, der auf einer leichten Erhöhung des Plasmacitrullins beruhte. Molekulargenetische Untersuchungen wurden durch Sequenzierung des SLC25A13-Gens durchgeführt. Es zeigte zwei neue heterozygote Mutationen: Eine einzelne Basenpaar-Deletion, c. 650delT (p.Phe217Serfs*33) in Exon 7 und eine Missense-Mutation, c. 869T> C (p.Ile290Thr) in Exon 9 . Während die Mutation p.Phe217Serfs * 33 ist aller Wahrscheinlichkeit nach die krankheitsverursachende Mutation aufgrund der Einführung einer frühen Unterbrechung der Translation, die Mutation p.Ile290Thr wird auch als die Krankheit vorhergesagt, die eine In Silico-Vorhersage verursacht (z. B. http://mitonet.charite.de/MutationTaster/index.html).
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Abbildung 1: Chromatogramm, das die Nukleotide zeigt, die die Stelle der beiden im Patienten gefundenen Mutationen umgeben. Die Panels A und C zeigen die Wildtyp-Situation, während Panel B die Frameshift zeigt, die durch die Deletion eines einzelnen Basenpaares verursacht wird, c.650delT (p.Phe217Serfs * 33) in Exon 7. Panel D zeigt die neue heterozygote Missense-Mutation, c.869T>C (p.Ile290Thr) in Exon 9. Pfeile zeigen die genaue Position der Mutationen an Klicken Sie hier, um sie anzuzeigen |
Der Allgemeinzustand des Patienten verbesserte sich allmählich durch Änderung seiner Ernährung und er wurde aus dem Krankenhaus mit dem Rat entlassen, eine proteinreiche und fettreiche Diät mit niedrigem Kohlenhydratgehalt zu sich zu nehmen und die Diät mit L-Arginin zu ergänzen. Zwei Jahre nach der Diagnose bleibt er ohne weitere Krise stabil.
| “ Diskussion | |
Zu den typischen klinischen Merkmalen eines Citrinmangels bei Erwachsenen gehören neuropsychiatrische Symptome wie nächtliches Delirium, Aggression, Reizbarkeit, Hyperaktivität, Wahnvorstellungen, Orientierungslosigkeit, Unruhe, Schläfrigkeit, Gedächtnisverlust, flatternder Tremor, Krampfanfälle und Koma; Der Tod kann durch Hirnödeme verursacht werden. Diese Symptome sind aller Wahrscheinlichkeit nach, im Zusammenhang mit den erhöhten Konzentrationen von Ammoniak und Glutamin im Gehirn. Die typischen auslösenden Faktoren sind Veränderungen in der Ernährung sowie intermittierende Erkrankungen. Diätetisches Management bleibt die Hauptstütze der Therapie, wobei das empfohlene Regime die Einschränkung von Kohlenhydraten und eine Erhöhung des Protein- und Fettgehalts (Protein: Fett: Kohlenhydrat oder PFC-Verhältnis von 19%:44%:37%), wie für die japanischen Patienten empfohlen. Diese kohlenhydratarme und protein- und fettreiche Diät steht im Gegensatz zu der Diät, die bei allen anderen hyperammonämischen Erkrankungen und bei der hepatischen Enzephalopathie angewendet wird, bei der die Proteinrestriktion zusammen mit einer kohlenhydratreichen Diät die Hauptstütze des Diätmanagements darstellt. Patienten mit Citrinmangel haben eine inhärente Vorliebe für protein- und fettreiche Lebensmittel und eine Abneigung gegen kohlenhydratreiche Lebensmittel. Unser Patient war vielleicht bis zur Krise aufgrund seiner inhärenten Ernährungsgewohnheiten gesund.
Die Lebertransplantation ist nach wie vor die erfolgreichste Therapie bei Citrinmangel. Diese Behandlung kann idealerweise durch geeignete und strenge diätetische Vorsichtsmaßnahmen abgewendet werden. Arginin-Supplementierung ist ein wirksames Mittel zur Senkung des Ammoniakspiegels im Blut, da es hilft, den Harnstoffzyklus am Laufen zu halten. Natriumpyruvat wurde auch versucht und festgestellt, in mehreren Fällen wirksam zu sein.
Die Diagnose eines Citrinmangels ist zwar selten, aber wichtig, da sein Management genau das Gegenteil von dem anderer Harnstoffzyklusstörungen ist. Die Behandlung der Hyperammonämie durch eine Proteinrestriktion wird sich in diesem Zustand unweigerlich als tödlich erweisen. Darüber hinaus werden viele Erwachsene auf der Intensivstation wegen Enzephalopathie mit erhöhtem Hirndruck (aufgrund von Hyperammonämie) aufgenommen. Unter diesen Umständen wird häufig eine Glycerintherapie verabreicht, die sich für diese Patienten als schädlich erwiesen hat. Dies liegt daran, dass Glycerin das NADH + / NAD-Verhältnis im Cytosol von Hepatozyten erhöht und weitere metabolische Störungen hervorruft, die zu erhöhten hepatozellulären Schäden, Enzephalopathie und manchmal zum Tod führen.
Dieser Fallbericht unterstreicht die Notwendigkeit, einen hohen Verdachtsindex bei Erwachsenen mit einer ungeklärten Enzephalopathie mit oder ohne Hyperammonämie aufrechtzuerhalten und die Ammoniakanalyse in das Screening-Protokoll aufzunehmen, da eine frühzeitige Diagnose von größter Bedeutung ist für ein gutes Patientenergebnis. Dies ist der erste Patient aus Indien, von dem berichtet wird, dass er einen Citrinmangel hat, was die Tatsache unterstreicht, dass diese Störung wirklich panethnisch ist.
| “ Anerkennung | |
Die Autoren danken Dr. Anil Arora, Senior Consultant Gastroenterologist, Sir Ganga Ram Hospital für die Überweisung des Falles und für die Unterstützung beim Fallmanagement. Die Arbeiten zu Harnstoffzyklusstörungen werden vom Schweizerischen Nationalfonds unterstützt (grant 310030_153196 an JH).
| “ Referenzen | |
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