CIRT

Klinische Frage

Reduziert niedrig dosiertes Methotrexat bei Patienten mit etablierter atherosklerotischer Herzerkrankung (früherer MI oder Multivessel-Koronarerkrankung plus Typ-2-Diabetes oder metabolisches Syndrom) kardiale Ereignisse im Vergleich zu Placebo?

Bottom Line

Bei Patienten mit etablierter atherosklerotischer Herzerkrankung (früherer MI oder Multigefäß-Koronarerkrankung plus Typ-2-Diabetes oder metabolisches Syndrom) konnte niedrig dosiertes Methotrexat den primären Endpunkt nicht tödlicher MI, nicht tödlicher Schlaganfall, Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris, die zu Revaskularisation führte, oder kardiovaskulärer Tod nach 2,3 Jahren nicht reduzieren.

Hauptpunkte

Es wurde gezeigt, dass Entzündungen ein ursächlicher Faktor für das Fortschreiten der atherosklerotischen Herzerkrankung sind. In der CANTOS-Studie führte die selektive Hemmung von Interleukin-1B, einem starken Aktivator der angeborenen Immunität, mit dem monoklonalen Antikörper Canakinumab zu einer Verringerung der kardiovaskulären Ereignisse bei Patienten mit MI in der Anamnese und residuell erhöhtem c-reaktivem Protein ohne signifikante Auswirkungen auf den Lipidspiegel oder den Blutdruck. Die weit verbreitete Verwendung von Canakinumab bleibt jedoch begrenzt durch hohe Kosten und mangelnde Erfahrung mit der klinischen Anwendung. Im Gegensatz dazu ist Methotrexat ein kostengünstiges, weit verbreitetes Immunsuppressivum mit einer langen Erfolgsbilanz der sicheren Anwendung bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen, die eine mögliche alternative Methode zur Modulation der Entzündung zur Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit etablierten atherosklerotischen Herzerkrankungen.

Die CIRT-Studie (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) 2018 randomisierte 4.786 Patienten mit niedrig dosiertem Methotrexat (15-20 MG einmal wöchentlich) oder Placebo. Im Median 2.3 Jahre (nach frühzeitigem Abbruch der Studie wegen mangelnder Wirksamkeit) gab es keinen Unterschied im primären Endpunkt eines nicht tödlichen MI, eines nicht tödlichen Schlaganfalls, eines Krankenhausaufenthalts wegen instabiler Angina pectoris, die zu einer Revaskularisation führte, oder eines kardiovaskulären Todes (4, 13 pro 100 Personenjahre mit Methotrexat versus 4, 31 pro 100 Personenjahre mit Placebo). Nach 8 Monaten gab es keine merkliche Reduktion der Entzündungsmarker einschließlich c-reaktives Protein, Interleukin-1B oder Interleukin 6 mit Methotrexat-Therapie gegenüber dem Ausgangswert. Es gab einen bescheidenen Anstieg der Inzidenz von Zytopenien, erhöhten Leberfunktionstests und nicht-basalzellulärem Hautkrebs bei Patienten, die Methotrexat randomisiert erhielten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die CIRT-Studie keinen Nutzen für die Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat bei Patienten mit etablierter atherosklerotischer Herzerkrankung und eher einen bescheidenen, aber signifikanten Anstieg der Nebenwirkungen, einschließlich nicht-basalzellulärer Hautkrebserkrankungen, nahe legt. Bemerkenswert, im Gegensatz zu CANTOS, Die Einschreibung in CIRT erforderte keinen residuell erhöhten c-reaktiven Proteinspiegel, und das mittlere Niveau bei der Einschreibung war relativ niedrig bei 1.6 mg / l; Daher kann ein mangelnder Nutzen mit der Einschreibung von Patienten mit begrenzter entzündlicher Aktivität in das Target zusammenhängen. Angesichts des Mangels an signifikanter Reduktion der Surrogatmarker für entzündliche Aktivität mit Methotrexat besteht auch die Möglichkeit, dass eine wirksamere Dosis einen Nutzen gehabt haben könnte, obwohl dies weitere spezielle Studien erfordern würde. Alternativ ist es möglich, dass die nachgeschalteten Ziele von Methotrexat für die entzündliche Komponente des Fortschreitens atherosklerotischer Erkrankungen einfach nicht kritisch sind.

Richtlinien

Bis November 2018 wurden keine Richtlinien veröffentlicht, die die Ergebnisse dieser Studie widerspiegeln.

Design

• Multizentrisch, randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert
• N=4786
  • Niedrig dosiertes Methotrexat (N=2391)
  • Placebo (N=2395)
• Einstellung: 417 Zentren in Nordamerika
• Einschreibung: 4. April 2013 – 13. März 2018
• Medianes Follow-up: 2,3 Jahre
• Analyse: Intention-to-Treat
• Primäres Ergebnis: Nicht tödlicher MI, nicht tödlicher Schlaganfall, Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris, die zu Revaskularisation führt, kardiovaskulärer Tod

Bevölkerung

Einschlusskriterien

• Alter ≥ 18 Jahre
• Myokardinfarkt in der Vergangenheit und / oder Multigefäß-Koronarerkrankung durch Angiographie
• Typ-2-Diabetes und / oder metabolisches Syndrom
• Alle geplanten Revaskularisationsverfahren abgeschlossen
• Medizinisch stabil für 60 Tage ab Index MI, chirurgischem Eingriff oder anderer signifikanter Erkrankung

Ausschlusskriterien

• Chronisch lebererkrankung
• Chronisch entzündliche Erkrankung wie Lupus oder rheumatoide Arthritis, Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn
• Chronische Infektionskrankheit
• Interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenfibrose
• Myeloproliferative Erkrankung in den letzten 5 Jahren
• HIV-positiv
• Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber Methotrexat
• Vorgeschichte von Malignität ohne Basalzellen oder Behandlung von lymphoproliferativen Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren
• Erfordernis der Verwendung von Arzneimitteln, die den Folatstoffwechsel verändern
• Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder Unwilligkeit, den Konsum auf weniger als 4 Getränke pro Woche zu beschränken
• Frauen im gebärfähigen Alter (auch bei oraler Kontrazeption) oder Stillabsicht
• Männer, die planen, während des Studienzeitraums Kinder zu zeugen, oder nicht bereit sind, eine Empfängnisverhütung anzuwenden
• Lebenserwartung < 3 Jahre oder nach Einschätzung des Prüfarztes unwahrscheinlich
• Chronische Anwendung einer oralen oder intravenösen Steroidtherapie oder einer anderen immunsuppressiven oder biologischen Antwortmodifikatoren
• Hepatitis B oder C in der Anamnese
• Chronischer Perikarderguss, Pleuraerguss oder Aszites
• NYHA Klasse IV Herzinsuffizienz

Baseline-Charakteristika

Aus der Placebo-Gruppe.

• Demografie: Alter 66.0 Jahre, weiblich 18.2%, nonwhite 20.9%
• Komorbiditäten: Raucher 11.3%, BMI 31.3, HTN 90.6%, hx MI 60.9%, multivessel koronare Herzkrankheit 39.1%, DM 34.4%, metabolisches Syndrom 32.6%, CHF 13.9%, hx PCI 59,3%, HXCG 43,1%, Familienanamnese mit vorzeitiger CAD 25,3%
• Medikamente: ACEi / ARB 72,0%, Statin 85,7%, Betablocker 79,5%, Thrombozytenaggregationshemmer 85,8%
• Biomarker: Gesamtcholesterin 140,9, LDL 68,0, HDL 41,0, hsCRP 1.50, IL-1B 1,46, IL-6 2,30, a1c 6.5

Interventionen

• Patienten, die 1:1 auf niedrig dosiertes Methotrexat oder passendes Placebo randomisiert wurden
• Berechtigte Patienten wurden einer offenen Run-in-Phase unterzogen, die 5-8 Wochen dauerte und in der sie täglich 1 mg orale Folsäure sowie einmal wöchentlich orales Methotrexat in Dosen erhielten, die nacheinander von 5 MG auf 10 MG auf 15 MG anstiegen.
  • Patienten, bei denen während der Einlaufphase Nebenwirkungen oder Laboranomalien auftraten, wurden ausgeschlossen
  • Patienten, die die 15-MG-Dosis zwei Wochen hintereinander ohne Nebenwirkungen oder Laboranomalien vertragen hatten, gingen zur Randomisierung über
• Randomisiert stratifiziert nach Ort, Art des Indexereignisses, Zeit seit dem Indexereignis und Status in Bezug auf Risikofaktoren
• Alle Patienten nahmen täglich 1 MG Folsäure ein
• Nach 4 Monaten wurde die Dosis des Studienmedikaments auf 20 MG wöchentlich erhöht (oder passendes Placebo)
• Ein computergestützter Algorithmus (basierend auf zentral gemessenen Laborwerten und berichteten Symptomen, die alle 2 Monate bewertet wurden) wurde verwendet, um die Dosis des Studienmedikaments standardisiert anzupassen

Ergebnisse

Vergleiche sind niedrig dosiertes Methotrexat versus Placebo

Primäre Ergebnisse

Nicht tödlicher MI, nicht tödlicher Schlaganfall, Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris, die eine Revaskularisierung erfordert 201 (4,13%) vs. 207 (4,31%); HR 0,96 (95% -KI 0,79-1,16); p = 0,67

Sekundäre Endpunkte

Tod jeglicher Ursache 96 (1,80%) vs. 83 (1,55%); HR 1,16 (95% -KI 0,87-1.56) Primäres Ergebnis oder koronare Revaskularisation 278 (5,86%) vs. 288 (6,15%); HR 0,95 (95% CI 0,81-1,12) Krankenhausaufenthalt wegen kongestiver Herzinsuffizienz 48 (0,95%) vs. 53 (1,06%); HR 1,06 (95% CI 0,60-1,31) Nicht tödlicher MI 113 (2,29%) vs. 114 ( 2,32%); HR 0,99 (95% -KI 0,76-1,29)

Sicherheitsergebnisse

Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis 569 (13,5 / 100 Personenjahr) vs. 549 (13,0 / 100 Personenjahr); p = 0,52 Jeder Krebs 52 (1,03 / 100 Personenjahr) vs. 30 (0,60 / 100 Personenjahr); p = 0,02 Erhöhte ALT 49 (0,97 / 100 Personenjahr) vs. 17 (0,34 / 100 Personenjahr); p < 0,001 Leukopenie 241 (5,14 / 100 Personenjahr) vs. 172 (3.63/100 Personenjahr); p < 0.001

Subgruppenanalysen

• Es gab keine signifikanten Wechselwirkungen je nach Art des Indexereignisses, Zeit seit dem Indexereignis, Status in Bezug auf Diabetes oder das metabolische Syndrom zum Zeitpunkt der Einschreibung, Zeitaufwand für die Einschreibung in die Studie oder Spiegel des hochempfindlichen c-reaktiven Basisproteins

Kritikpunkte

• Einlaufphase von 5-8 Wochen reduziert die Verallgemeinerbarkeit, da nur Patienten, von denen bekannt ist, dass sie die Einleitung von Methotrexat vertragen, in die Studie einbezogen wurden
• Fehlende Abnahme der Entzündungsmarker nach 8 Monaten mit dem die verabreichte Dosis von Methotrexat schließt nicht die Möglichkeit aus, dass eine wirksamere Dosis zu einer Unterdrückung der Entzündungsaktivität und einer Verringerung der kardiovaskulären Ergebnisse führen kann
• Im Gegensatz zu CANTOS waren zu Studienbeginn keine erhöhten Entzündungsmarker erforderlich, und daher war der mediane hsCRP bei der Einschreibung niedrig (1,6 mg / l gegenüber 4,2 mg / l bei CANTOS). Daher kann das Fehlen einer verbleibenden entzündlichen Aktivität bei vielen eingeschlossenen Patienten dazu beigetragen haben Mangel an beobachteter Wirkung mit Methotrexat.

Finanzierung

• Vom NHLBI unterstützte Studie