Ciclopirox 8% HPCH Nagellack zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer Onychomykose: Eine randomisierte, doppelblinde Amorolfin-kontrollierte Studie unter Verwendung eines verblindeten Bewerters

Zusammenfassung

Dies war eine randomisierte, kontrollierte, parallelgruppenklinische Studie mit einem verblindeten Bewerter, die die Wirksamkeit und Sicherheit des Nagellacks P-3051 mit Amorolfin 5% bei der Behandlung von leichter bis mittelschwerer Zehennagel-Onychomykose vergleichen sollte. Die Patienten wurden 48 Wochen lang täglich mit P-3051 oder zweimal wöchentlich mit Amorolfin 5% behandelt. Von 120 auswertbaren Patienten erhielten 60 (50,0%) P-3051 und 60 (50,0%) Amorolfin 5%. Zu Studienbeginn waren die beiden Gruppen in Bezug auf Rasse, Krankheitserreger, Anzahl der betroffenen Zehennägel und Schweregrad des infizierten Zielnagelbereichs homogen. Die statistische Überlegenheit von P-3051 gegenüber Amorolfin wurde nach 48 Wochen erreicht (Behandlungserfolg: 58,3% für P-3051 vs. 26,7% für Amorolfin, p

© 2015 S. Karger AG, Basel

Einleitung

Onychomykose ist eine Nagelpilzinfektion, die insgesamt 12-13% der Bevölkerung betrifft . Die Krankheit kann zu Nageldystrophien führen, wenn sie nicht behandelt wird, wie Onycholyse, Verfärbung und Verdickung aufgrund von Pilzbesiedlung des Bettes und der Matrix .

Während die orale systemische Therapie für die schwereren Fälle von Onychomykose weit verbreitet ist, ohne das Problem von Nebenwirkungen oder Arzneimittelwechselwirkungen zu berücksichtigen , werden topische Nagellacke für die Behandlung von leichter bis mittelschwerer Onychomykose empfohlen, da sie die Arzneimittelexposition, Arzneimittelwechselwirkungen und unerwünschte Ereignisse (UE) minimieren.

Seit vielen Jahren gibt es in den meisten europäischen Ländern nur zwei topische Produkte, die als Nagellackformulierungen erhältlich sind: Amorolfin 5% und Ciclopirox 8%. Beide Produkte werden in einem unlöslichen Vehikel aufgetragen, das vor dem Auftragen Nagelfeilen und ein organisches Lösungsmittel zum Entfernen erfordert.

In den letzten Jahren wurde eine innovative, wasserlösliche Ciclopirox 8% -Formulierung in Hydroxypropylchitosan (HPCH) -Technologie (P-3051) in mehr als 40 Ländern zugelassen und vermarktet. Es erfordert keine Nagelfeile und lässt sich leicht mit Wasser entfernen, wodurch die Compliance des Patienten erheblich verbessert wird.

HPCH ist in der Lage, einen unsichtbaren Film auf der Nageloberfläche zu bilden, der Pilzinvasion verhindern kann. Darüber hinaus ermöglicht HPCH, dass die Zusammensetzung lange genug mit der Nageloberfläche in Kontakt bleibt, um eine erhebliche Ciclopirox-Penetration in und durch den Nagel zu erreichen .

P-3051 zeigte eine bessere Penetration und eine höhere vorhergesagte Wirksamkeit nach In-vivo-Mehrfachanwendung auf menschliche Fingernägel im Vergleich zur herkömmlichen unlöslichen Ciclopirox 8% -Formulierung und zu Amorolfin 5% .

Im Jahr 2009 haben Baran et al. zeigte eine statistisch signifikante Überlegenheit von P-3051 in Bezug auf die Wirksamkeit gegenüber dem referenzunlöslichen Ciclopirox-Nagellack bei 454 leichten bis mittelschweren onychomykotischen Patienten, die 48 Wochen lang behandelt wurden.

Kontroverse Daten aus kontrollierten Studien liegen vor, um die Wirksamkeit von Amorolfin 5% zu bewerten. In einer kürzlich durchgeführten multizentrischen, randomisierten, offenen und kontrollierten Studie an 142 onychomykotischen Patienten zeigte Amorolfin 5% bei 12, 7% eine vollständige Heilung .

In einer anderen kontrollierten Studie zur Bewertung der Wirksamkeit eines Terbinafin-Nagellacks wurde Amorolfin 5% als Komparator ausgewählt ; Die Studie, die an 1.029 onychomykotischen Patienten durchgeführt wurde, zeigte eine sehr schlechte Wirksamkeit des Produkts .

Im Allgemeinen ist in den letzten Jahrzehnten der Einsatz eines verblindeten Evaluators in klinischen Onychomykose-Studien bei unterschiedlichen Produktmerkmalen üblich geworden. Dieser Ansatz wird einhellig als wissenschaftlich valide angesehen und ist zur Standardpraxis beim Vergleich von topischen Produkten geworden, die aus offensichtlichen Gründen nicht blind gemacht werden können. Daher entschied sich Polichem SA, die klinische Wirksamkeit von P-3051 im Vergleich zu Amorolfin 5% in einer vergleichenden klinischen Studie unter Verwendung eines verblindeten Bewerters zu bewerten.

Patienten und Methoden

Studiendesign

Dies war eine randomisierte, kontrollierte Parallelgruppenstudie unter einem verblindeten Evaluator (PM1125-Studie, EudraCT No. 2011-003087-70). Die Studie zielte darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von P-3051 (Ciclopoli® 8%, Taurus Pharma, Bad Homburg, Deutschland) im Vergleich zu Amorolfin 5% (Loceryl® 5%, Galderma Laboratorium GmbH, Düsseldorf, Deutschland) bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer distal-lateraler subungualer Onychomykose des Zehennagels, verursacht durch Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilze, von mindestens einem großen Zehennagel (Zielnagel) ohne gelbe Stacheln, Dermatophytom oder Lunula-Beteiligung zu bewerten.

Gemäß dem Protokoll mussten Patienten im Alter von 18 bis 75 Jahren vor der Einschreibung eine Einverständniserklärung unterzeichnen. Diese Patienten mit einem infizierten Zielnagelbereich ≥25 und ≤75% und mit sowohl positiver KOH als auch Kultur für Nagelpilzpathogene beim Screening wurden in die Studie aufgenommen.

Begleitende schwere plantare Tinea pedis, andere Nagelanomalien (wie Psoriasis oder Lichen planus) und die Anwendung einer systemischen oder topischen Behandlung waren nicht zulässig.

Nach einer Einlaufzeit von 4-5 Wochen, die erforderlich war, um das Kulturergebnis der Nagelproben zu erhalten, wurden die Patienten im Verhältnis 1: 1 randomisiert, um entweder P-3051 oder Amorolfin 5% Nagellack zu erhalten (Randomisierungsbesuch). Der Prüfer ordnete die Behandlungen zu, sequentiell nummeriert, zu jedem Patienten gemäß einer Randomisierungsliste.

Die Patienten wurden angewiesen, eine tägliche Anwendung des Nagellacks für einen 48-wöchigen Behandlungskurs mit P-3051 oder eine zweimal wöchentliche Anwendung mit Amorolfin 5% gemäß den Anweisungen in der Packungsbeilage durchzuführen.

Die Studie wurde aufgrund der unterschiedlichen Verabreichungszeitpläne und der technischen Merkmale der beiden Formulierungen (d. h. Entfernungsverfahren) offen durchgeführt. Die akzeptierte verblindete Bewertungsmethode wurde verwendet, um die potenzielle Verzerrung eines offenen Designs zu vermeiden. Die Patienten wurden nach 4, 8, 12, 24 und 48 Wochen weiteren fünf klinischen Besuchen unterzogen.

Wirksamkeits- und Sicherheitsbewertungen

Die wichtigsten Wirksamkeitsvariablen waren die vollständige Heilungsrate, der Behandlungserfolg und die mykologische Heilung, die zu verschiedenen Zeitpunkten in der Intent-to-Treat-Population (ITT) bewertet wurden. Die vollständige Heilung wurde als Komposit aus negativer KOH-Mikroskopie und negativer Kultur für Pilzpathogene ohne verbleibende klinische Beteiligung des Zielzehennagels definiert. Der Behandlungserfolg wurde definiert als negative KOH-Mikroskopie und negative Kultur für Pilzpathogene sowie ≤10% Restbeteiligung des Zielzehennagels. Mykologische Heilung wurde sowohl als negative direkte Mikroskopie als auch als negative Kultur definiert. Die Sicherheit wurde durch die AE-Aufzeichnung durch den Prüfer bewertet.

Fotografien und Planimetrie

Beim Screening-Besuch und bei jedem Studienbesuch (außer beim Randomisierungsbesuch) wurden vor dem Nagelkratzen für mykologische Tests zwei digitale Fotos vom Prüfer unter Standardbedingungen mit einer Spiegelreflexkamera aufgenommen. Das erste Foto zeigte den großen Zehennagel des Ziels, wie er erschien. Dann verfolgte der lokale Ermittler direkt den Umriss des erkrankten Bereichs (falls vorhanden) auf dem Nagel des Patienten und machte zusätzliche Fotos.

Die Bilder im Zusammenhang mit Besuchen in den Wochen 24 und 48 mit dem Umriss des erkrankten Bereichs vom lokalen Ermittler gezeichnet, wurden vom verblindeten Evaluator überprüft.

Statistische Analysen

Eine Stichprobengröße von 120 Patienten (60 Patienten pro Gruppe) wurde als notwendig erachtet, um einen Unterschied von 14% in der Erfolgsrate zwischen den beiden Behandlungsgruppen basierend auf den Ergebnissen früherer Studien festzustellen , in denen P-3051 und Amorolfin den Wirksamkeitsparameter bei 80 bzw. 66% der Patienten erreichten. Unter der Annahme einer Screening-Versagensrate von 30% der Patienten mit negativer Pilzkultur mussten etwa 160 Patienten für das Screening ausgewählt werden. Statistische Analysen wurden mit der Software SAS® 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, N.C., USA).

Das Signifikanzniveau betrug für alle Tests 5%, und für mehrere Tests wurden keine Anpassungen vorgenommen.

Die Hauptwirksamkeitsanalyse wurde an der ITT-Population durchgeführt, d. H. an allen eingeschlossenen und randomisierten Patienten und an Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienarzneimittels erhalten hatten.

Der z-Test wurde verwendet, um den Unterschied zwischen den beiden Behandlungen in Bezug auf den Anteil des Behandlungserfolgs und den Anteil der vollständig geheilten Fälle in den Wochen 12, 24 und 48 zu bewerten.

Die Sicherheitspopulation wurde definiert als alle Patienten, die randomisiert und mindestens einmal behandelt wurden.

UE basierten auf der Sicherheitspopulation. Sie wurden mit MedDRA Version 16 kodiert, und die Inzidenzraten wurden nach bevorzugtem Begriff und nach Systemorganklasse pro Behandlungsgruppe tabelliert. Die Sicherheitsanalyse umfasste die Tabellierung der Art und Häufigkeit aller Nebenwirkungen. Die Ergebnisse wurden nach ihrer Beziehung zu den Studienmedikamenten und nach ihrem Schweregrad (d. H. leicht, mittelschwer oder schwer) zusammengefasst.

Anzahl zur Behandlung erforderlich Analyse

Die Anzahl zur Behandlung erforderlich (NNT) ist eine epidemiologische Maßnahme zur Beurteilung der Wirksamkeit von Gesundheitsmaßnahmen, typischerweise der Behandlung mit einem Medikament. Der NNT ist die durchschnittliche Anzahl der Patienten, die behandelt werden müssen, um ein zusätzliches schlechtes Ergebnis zu verhindern (d. h. Die Anzahl der Patienten, die behandelt werden müssen, damit einer davon im Vergleich zu einer Kontrolle in einer klinischen Studie von Nutzen ist). Es ist definiert als die Umkehrung der absoluten Risikoreduktion (zur Messung der Größe eines Unterschieds zwischen der Wirksamkeit zweier Behandlungen), wie in der Meilensteinarbeit von Laupacis et al. . Die NNT ist nützlich, wenn bei Patienten mit ähnlichen Ausgangszuständen und Behandlungsdauern mehrere Behandlungen auf dasselbe Ergebnismaß untersucht werden . Das ideale NNT ist 1, wo sich jeder mit der Behandlung verbessert und niemand mit der Kontrolle. Je höher die NNT, desto weniger wirksam ist die Behandlung.

Die NNT- und die unteren / oberen 95% -Konfidenzgrenzen werden üblicherweise durch Invertierung der absoluten Risikoreduktion des Wirkstoffs gegenüber Placebo und der damit verbundenen unteren / oberen 95% -Konfidenzgrenzen erhalten.

Ergebnisse

Demographie und Basismerkmale

Insgesamt wurden 154 Patienten untersucht und 120 Patienten einer der Behandlungen randomisiert. Alle Patienten waren Kaukasier, und es gab einen höheren Anteil an Frauen im Vergleich zu Männern. Beide Gruppen waren homogen in Bezug auf Geschlecht, Alter und Gewicht sowie auf die Anzahl der betroffenen Zehennägel, verursachende Erreger und den Prozentsatz der infizierten Zielnagelfläche. Dies steht im Einklang mit einer Population von moderater Onychomykose. Die Basismerkmale der Studienpopulation und die mykologischen Ergebnisse bei Einschluss sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Wirksamkeit

Abbildung 1 gibt die beobachteten Ergebnisse für die vollständige Heilungsrate an. Die Anzahl der in Woche 48 geheilten Patienten betrug 21 (35, 0%) in der P-3051-Gruppe und nur 7 (11, 7%) in der Amorolfin 5% -Gruppe, was zu einer sehr hohen statistischen Überlegenheit führte (p < 0, 001) zugunsten von P-3051. In Woche 24 waren 9 Patienten (15, 0%) in der P-3051-Gruppe und 6 (10, 0%) in der Amorolfin 5% -Gruppe bereits geheilt. Der Unterschied zwischen den Gruppen war zu diesem Zeitpunkt jedoch statistisch nicht signifikant (p = 0,408). Die vollständige Heilung der mit P-3051 behandelten Nagelinfektion am Ende der Behandlung ist in Abbildung 2 dokumentiert.

Abbildung 3 zeigt die beobachteten Ergebnisse im Behandlungserfolgsparameter: In Woche 48 wurden 35 Patienten in der P-3051-Gruppe als erfolgreich behandelt (58, 3%) gegenüber nur 16 Patienten (26, 7%) in der Amorolfin 5% -Gruppe (p < 0.001), was zu einer sehr hohen statistischen Überlegenheit von P-3051 führt. In Woche 24 zeigten 24 Patienten (40, 0%) in der P-3051-Gruppe und 16 (26, 7%) in der Amorolfin 5% -Gruppe einen klinischen Nutzen. Der Unterschied zwischen den Gruppen war zu diesem Zeitpunkt nicht statistisch signifikant (p = 0,121).

Die Ergebnisse in Woche 48 zeigten, dass bei allen 60 Patienten (100,0%) in der P-3051-Gruppe und bei 49 (81) eine mykologische Heilung beobachtet wurde.7%) in der Amorolfin-5% -Gruppe, was einen sehr hohen statistisch signifikanten Effekt (p < 0, 001) zugunsten von P-3051 zeigt. Von 11 (18,3%) mykologischen Ausfällen in der Amorolfin 5% -Gruppe waren 8/47 (17%) Dermatophyten und 3/11 (27%) Candida spp., während Schimmelpilze ausgerottet wurden (2/2). Die Ergebnisse sind in Abbildung 4 dargestellt.

Diese Ergebnisse stimmen auch mit den beiden Parametern (KOH-Mikroskopie und Kultur) überein, wenn sie einzeln entnommen werden (Daten nicht gezeigt).

Die Ergebnisse in Woche 24 zeigten, dass bei 58 Patienten (96, 7%) in der P-3051-Gruppe und bei 52 (86, 7%) in der Amorolfin 5% -Gruppe eine mykologische Heilung beobachtet wurde: In diesem Fall war der Unterschied zwischen den Gruppen statistisch signifikant (p < 0, 05) zugunsten von P-3051, ebenfalls in Woche 24.

Sicherheit

Keiner der Patienten in beiden Gruppen hatte schwerwiegende Nebenwirkungen, Nebenwirkungen schwerer Intensität, behandlungsbedingte Nebenwirkungen oder Nebenwirkungen, die zu einem endgültigen Absetzen der Behandlung führten. Ein Patient (1.6%) in der P-3051-Gruppe vorübergehend abgebrochen Behandlung aufgrund von UEs, bestehend aus Trauma des rechten Fußes. Da bei keinem Patienten in beiden Gruppen schwerwiegende oder behandlungsbedingte Nebenwirkungen berichtet wurden, die zu einem vorübergehenden oder endgültigen Absetzen der Studienmedikamente führten, kann bestätigt werden, dass beide Behandlungen ohne Sicherheitsbedenken gut vertragen wurden.

NNT-Analyse in PM1125

Da PM1125 keinen Placeboarm umfasste, wurde eine ‚mutmaßliche‘ Schätzung des Placeboeffekts unter Verwendung von Daten aus vehikelkontrollierten Studien (ohne P-3051) berechnet, die in Tabelle 2 angegeben sind . Die gepoolte Schätzung der Heilungsrate in der Vehikelgruppe (2, 11%), die durch Kombination der fünf Studien erhalten wurde, wurde als historische Vehikelkontrollgruppe verwendet.

Die anhand der vollständigen Aushärtungsdaten errechneten NNTs sind in Tabelle 3 dargestellt. Die NNT-Daten zeigen deutlich, dass P-3051 fast 4-mal wirksamer ist als Amorolfin 5%. Mit anderen Worten, während es notwendig ist, nur 3 Patienten mit P-3051 zu behandeln, um im Durchschnitt 1 Heilung zu erhalten, muss man 11 Patienten mit Amorolfin 5% behandeln, um die gleichen klinischen Ergebnisse zu erhalten. Darüber hinaus zeigt das nicht überlappende 95% -Konfidenzintervall eine statistisch signifikante Überlegenheit von P-3051 gegenüber Amorolfin 5%.

NNT-Analyse in früheren europäischen RCT-Studien

Eine weitere Analyse wurde durchgeführt, um Daten aus den Zulassungsstudien von Baran et al. (P-3051 pivotale Studie), Gupta et al. und Elewski et al. (Amorolfin 5% als Referenz, berechnet unter Verwendung von Placebo des Testarzneimittels und Terbinafin-Nagellösung). Die NNTs, die unter Verwendung von vollständigen Heilungsdaten aus zulassungsrelevanten Studien berechnet wurden, sind in Tabelle 4 dargestellt.

Die NNT-Daten zeigen deutlich, dass P-3051 bei vollständiger Heilung fast 6-mal wirksamer ist als Amorolfin 5%. Die nicht überlappenden 95% -Konfidenzintervalle weisen auf eine statistisch signifikante Überlegenheit von P-3051 gegenüber Amorolfin 5% hin. Darüber hinaus scheint P-3051 im Vergleich zur Standardformulierung von unlöslichem Ciclopirox 8% klinisch überlegen zu sein.

In dieser klinischen Studie wurden zwei der in Europa am häufigsten verwendeten topischen Behandlungen zur Behandlung von Onychomykose verglichen, P-3051 (Ciclopirox 8% Nagelhydrolacquer) und Amorolfin 5%.

Obwohl sowohl in In-vitro- als auch in -vivo-Studien mit HPCH-Technologie bereits ermutigende Ergebnisse hinsichtlich einer besseren aktiven Permeation von P-3051 im Vergleich zu Amorolfin erzielt wurden, fehlte noch eine vergleichende klinische Studie zwischen den beiden Verbindungen wurde aus diesem Grund durchgeführt.

Die mykologische Heilung wurde als objektiver unabhängiger Endpunkt für die Bewertung von Antimykotika ausgewählt . In dieser klinischen Studie wurde ein großes Spektrum von Nagelpathogenen behandelt, die eine ähnliche Wirkung sowohl von P-3051 als auch von Amorolfin 5% auf mykologische Befunde bis zur 24. In den folgenden 6 Monaten der Behandlung erhöhte sich die antimykotische Aktivität von P-3051 bis zu 100% in Bezug auf die Umwandlung in eine negative Kultur- und KOH-Mikroskopieanalyse, was die antimykotische Aktivität von P-3051 bestätigte, wie bereits von Baran et al. .

Andererseits übte Amorolfin 5% nach 24 Wochen die maximale Wirkung aus, aber überraschenderweise nahm seine antimykotische Aktivität nach 48 Wochen Behandlung ab.

Dieses Problem wird durch das Auftreten von Stämmen erklärt, die gegen Amorolfin 5% resistent sind, und den bekannten Mangel an Toleranz oder Resistenz von Pilzen gegen Ciclopirox, wahrscheinlich aufgrund seiner vielfältigen Wirkmechanismen; Diese Tatsache kann aufgrund der möglichen Selektion arzneimittelresistenter Stämme im letzteren Fall zur Verringerung der Rückfallrate in der P-3051-Gruppe im Vergleich zur Amorolfin 5% -Gruppe beitragen.

Nach einer 48-wöchigen Behandlung zeigte sogar die klinische Wirksamkeit von Amorolfin 5% eine bescheidene Verbesserung im Vergleich zu den Ergebnissen nach 6-monatiger Behandlung. Dieser Befund steht im Gegensatz zu den Empfehlungen von Experten, was darauf hindeutet, dass die Dauer der Behandlung mit topischen Arzneimitteln bei leichter bis mittelschwerer Onychomykose nicht weniger als 1 Jahr betragen sollte. Es wurde sogar vorgeschlagen, dass eine Verlängerung der Behandlungsdauer auf 18 Monate zu einem besseren klinischen Ergebnis führen könnte, das die wahre Nagelpathologie widerspiegelt .

Nach unserer Erfahrung schien der weitere klinische Nutzen, der in den folgenden 24 Behandlungswochen erwartet wurde und mit dem normalen Wachstum des Nagels zusammenhängt, aufgrund des möglichen Auftretens von Rückfällen oder Resistenzen nahezu Null zu sein.

In der vorliegenden Studie ist die Wirksamkeit von Amorolfin 5% Nagellack (mit einer vollständigen Aushärtungsrate von etwa 12%) jedoch höher als die Ergebnisse der Studie von Elewski et al. (wobei die vollständige Heilungsrate 0, 96% betrug) und im Wesentlichen mit den in der Studie von Paul et al. (12.7%).

Die von P-3051 in dieser Studie im Vergleich zur vorherigen Zulassungsstudie gezeigte Wirksamkeitsrate könnte ein Hinweis auf eine Population zu Studienbeginn in Bezug auf mildere Nagelpathogeninfektionen sein.

Daher ist es nicht verwunderlich, dass höhere Wirksamkeitsraten mit Kriterien gemeldet wurden, die weniger restriktiv sind, aber sicherlich näher an der täglichen Behandlung der Krankheit liegen.

Schließlich sind die Ergebnisse dieser Kopf-an-Kopf-Studie zwischen P-3051 und Amorolfin 5% nicht unerwartet. Tatsächlich zeigte der Vergleich der NNT-Analyse eine bessere klinische Wirksamkeit von P-3051 gegenüber Amorolfin 5%, die zwischen dem 4- und 6-fachen lag.

Sowohl P-3051 als auch Amorolfin 5% wurden sehr gut vertragen, was ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil bestätigt.

Schlussfolgerung

Die Ergebnisse dieser vergleichenden klinischen Studie gegenüber Amorolfin 5% und der vorherigen Zulassungsstudie gegenüber der unlöslichen Formulierung von Ciclopirox 8% führten dazu, dass P-3051 als das wirksamste topische Arzneimittel zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer Onychomykose angesehen wurde.

Seine Wirksamkeit, die sich von der von Amorolfin 5% unterscheidet, wird langfristig durch die gut dokumentierte Fähigkeit von Ciclopirox aufrechterhalten, die keine Pilzresistenz induziert.

Daher sollte P-3051 von nun an als Goldstandard für die topische Behandlung von Onychomykose angesehen werden.

Acknowledgment

Dieses Projekt wurde von Polichem SA finanziert, die die Studie entworfen und durchgeführt, die Daten gesammelt, das Datenmanagement, die Datenanalyse und die Interpretation der Daten durchgeführt hat.

Ethikerklärung

Die Studie wurde von den zuständigen institutionellen Prüfungsausschüssen / unabhängigen Ethikkommissionen überprüft und genehmigt und zwischen Februar 2012 und Juni 2014 gemäß der Guten Klinischen Praxis (CPMP / ICH / 135 /95), der Erklärung von Helsinki und den nachfolgenden Änderungen sowie den nationalen Vorschriften durchgeführt.

Offenlegungserklärung

Keiner der Autoren hat Verbindungen zu oder ist an einer Organisation oder Entität beteiligt, die ein finanzielles oder nichtfinanzielles Interesse (wie persönliche oder berufliche Beziehungen, Zugehörigkeiten, Wissen oder Überzeugungen) an dem in der Arbeit diskutierten Gegenstand oder den Materialien hat.

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