Behandlung etablierter interstitieller Fibrose und tubulärer Atrophie
Die begrenzten therapeutischen Möglichkeiten für etablierte chronische Allotransplantat-Nephropathie umfassen die Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems und die Veränderung der immunsuppressiven Arzneimittelstrategie. Eine retrospektive europäische Studie ergab, dass das renale Allotransplantat-Ergebnis durch die relative Veränderung der Nierenfunktion im Laufe der Zeit, die Proteinausscheidung im Urin, Bluthochdruck und die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems beeinflusst wurde.106 In dieser nicht randomisierten Kohorte war das renale Allotransplantat-Überleben nach Behandlung mit Renin-Angiotensin-Systemblockade mit 6,3 Jahren signifikant länger als bei unbehandelten Patienten mit 1,8 Jahren. Es wurde auch vorgeschlagen, dass die 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase-Inhibitor-Therapie einen Einfluss auf das Überleben von Nierentransplantaten haben kann. Leider wurde die Nullhypothese in einer Post-hoc-Analyse der ALERT-Studie (Assessment of Lescol in Renal Transplantation) unterstützt.95 Mehr als 2000 Nierentransplantatempfänger wurden randomisiert, um entweder Fluvastatin oder Placebo zu erhalten, und wurden bis zu 6 Jahre lang verfolgt. Obwohl die Behandlung mit Fluvastatin den Cholesterinspiegel signifikant senkte, wurde kein signifikanter Effekt auf die Inzidenz von Nierentransplantatverlust oder GFR beobachtet. Es ist zu beachten, dass Fluvastatin keinen Einfluss auf die Gesamtmortalität oder den Transplantatverlust hatte.107 Fluvastatin war jedoch ein sicheres und wirksames Mittel zur Senkung des Lipoproteincholesterins niedriger Dichte und war mit einem verringerten Risiko schwerwiegender unerwünschter kardialer Ereignisse bei Nierentransplantatempfängern verbunden.
Im Laufe der Zeit wurden verschiedene immunsuppressive Strategien zur Behandlung etablierter IF / TA untersucht. Zu diesen Ansätzen gehörten die Hinzufügung von Geldmarktfonds, der Entzug von GUS und die Hinzufügung von SRL.
Die meisten Transplantationszentren verwenden MMF routinemäßig als Teil ihres immunsuppressiven Standardprotokolls zur Induktion und Aufrechterhaltung. Dennoch nimmt eine begrenzte Anzahl von Patienten weiterhin Azathioprin als Antimetabolit-Komponente ihres immunsuppressiven Regimes ein. Es wurde vorgeschlagen, dass solche Patienten von der Umstellung auf MMF profitieren können. In einer nicht-randomisierten Studie an renalen Allotransplantatempfängern mit biopsiebewiesener chronischer Allotransplantat-Nephropathie wurde MMF durch Azathioprin ersetzt.108 Bei Aufnahme erhielt jede Gruppe 2 g / Tag MMF und Azathioprin wurde abgesetzt. Vor der Einführung von MMF hatte sich die Nierenfunktion progressiv verschlechtert. Nach der Einführung von MMF stabilisierte sich die Nierenfunktion und es wurde eine signifikante Veränderung der Neigung der GFR beobachtet.
Das langfristige nephrotoxische Potenzial beider CIs wurde gut charakterisiert. Obwohl Tacrolimus möglicherweise weniger nephrotoxisch ist als Cyclosporin, bleibt die Elimination beider Arzneimittel eine attraktive Strategie bei Patienten mit etablierter IF / TA, die die Transplantatfunktion verlieren. Der Entzug eines Nephrotoxins muss gegen das Risiko einer Abstoßung abgewogen werden, und folglich verwenden CI-Entzugsstrategien normalerweise die Einführung eines potenten, nicht nephrotoxischen Mittels wie MMF oder SRL. Eine prospektive, randomisierte Studie verglich die Einführung von MMF mit oder ohne KI-Entzug bei Langzeittransplantatempfängern mit histologisch nachgewiesener IF / TA und Verschlechterung der Nierenfunktion.109 Eine Zwischenanalyse ergab einen größeren als erwarteten Unterschied zwischen den Gruppen in Bezug auf die Verschlechterung der Nierenfunktion, und die Studie wurde vorzeitig abgebrochen. Es gab 20 Patienten in der MMF / CI-Fortsetzung und 19 Patienten in der MMF / CI-Entzugsgruppe. Die Nierenfunktion und die Blutdruckkontrolle verbesserten sich in der Doppeltherapie im Vergleich zur Dreifachtherapiegruppe, und es traten keine akuten Abstoßungsreaktionen auf. In einer kontrollierten, multizentrischen Studie wurden CSA-behandelte Nieren-Allotransplantat-Empfänger mit IF / TA randomisiert, um ihre CsA mit der gleichzeitigen Zugabe von MMF zu ihrem Regime abzusetzen oder die Behandlung mit CsA fortzusetzen.110 Achtundfünfzig Prozent der Patienten, bei denen die CsA abgesetzt wurde, erreichten den primären Endpunkt, der als Stabilisierung oder Verringerung des Serumkreatinins definiert war, was durch eine Verbesserung der Steigung des 1 / SCr-Diagramms und keinen Transplantatverlust im Vergleich zu 32% der Patienten, die die CsA fortsetzten, belegt wurde. Es gab keine akuten Ablehnungen in der CsA-Entzugsgruppe während des Studienzeitraums.
Verschiedene Studien haben gezeigt, dass SRL bei der Verhinderung einer frühen Abstoßung von Allotransplantaten ebenso wirksam ist wie Cyclosporin. Nebenwirkungen von SRL sind Ödeme, Thrombozytopenie, Hyperlipidämie und verzögerte Wundheilung. Die Zulassungsstudien, in denen SRL anstelle von CsA untersucht wurde, zeigten, dass SRL-behandelte Patienten am Ende des ersten Posttransplantationsjahres eine signifikant höhere GFR aufwiesen. Es ist jetzt auch anerkannt, dass SRL mit zumindest einer gewissen Nephrotoxizität verbunden ist, wie durch Verlängerung der DGF unmittelbar nach der Transplantation und die Entwicklung einer langfristigen Proteinurie bei einigen Patienten. In einer Analyse von Prätransplantations- und 1-Jahres-Allotransplantat-Biopsien von Patienten, die an einer multizentrischen Studie teilnahmen, wurden Patienten, die in den ersten 3 Monaten nach der Transplantation Cyclosporin und SRL erhielten, randomisiert zugewiesen, um Cyclosporin fortzusetzen oder abzusetzen.111 Der Anteil der Patienten, bei denen chronische pathologische Läsionen fortgeschritten waren, war in der Cyclosporin-Eliminationsgruppe niedriger. Es gab signifikant weniger chronische interstitielle und tubuläre Erkrankungen, während keine Unterschiede in der Abstoßung beobachtet wurden. In einer Studie mit 59 Nierentransplantationspatienten mit IF / TA, die auf SRL umgestellt wurden, verbesserte sich die Nierenfunktion bei 54% und verschlechterte sich bei 46%.112 Patienten- und Transplantatüberlebensraten betrugen 100% bzw. 92% nach 1 Jahr. In einer multivariaten Analyse war Proteinurie von weniger als 800 mg / Tag die einzige unabhängige Variable, die ein günstiges Ergebnis vorhersagte.