BILD: Künstlerische Darstellung der Chromothripsis. mehr anzeigen
Kredit: Spencer Phillips / EMBL-EBI
Forscher der Harvard Medical School und des EMBL-EBI haben die größte Analyse des neu entdeckten Mutationsphänomens Chromothripsis über Krebsarten hinweg durchgeführt. Diese Studie ist die bisher größte ihrer Art und enthält Whole-Genome-Sequencing (WGS) -Daten von über 2600 Tumoren aus 38 verschiedenen Krebsarten.
Chromothripsis
Chromothripsis ist ein Mutationsprozess, bei dem große Teile eines Chromosoms in einem einzigen katastrophalen Ereignis massiv umlagert werden. Die chromosomalen Regionen fragmentieren in kleinere Stücke, ordnen sich neu an und verbinden sich wieder, was zu einer neuen Genomkonfiguration führt.
Das vollständige Verständnis, wie diese Veränderungen die Evolution des Krebsgenoms vorantreiben und welche molekularen Mechanismen an ihrer Entstehung beteiligt sind, sind wichtige Schritte zum Verständnis der Evolution des Krebsgenoms.
Diese Studie wurde in Nature Genetics im Rahmen des Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) -Projekts veröffentlicht, an dem weltweit über 1300 Wissenschaftler zusammenarbeiten. In dieser Studie zeigten die Forscher, dass Chromothripsis-Ereignisse bei vielen Krebsarten viel häufiger auftreten als bisher angenommen. Sie könnten die Chromothripsis auch direkt mit gemeinsamen Merkmalen des Krebsgenoms in Verbindung bringen, einschließlich der Onkogenamplifikation (eine Erhöhung der Anzahl von Kopien eines Gens, das Krebs verursachen kann) und dem Verlust von Tumorsuppressoren (Gene, die das Zellwachstum und die Zellteilung regulieren).
Chromothripsis-Prävalenz bei Krebs
„Wir haben WGS-Daten von über 2600 Tumoren aus mehr als 30 Krebsarten integriert“, sagt Isidro Cortés-Ciriano, Gruppenleiter am EMBL-EBI und ehemaliger Postdoktorand an der Harvard Medical School. „Daraus haben wir entdeckt, dass chromothripsis-Ereignisse und andere Arten von komplexen Genom-Umlagerungen sind allgegenwärtig in menschlichen Krebsarten, mit Frequenzen von mehr als 50% der Tumoren in einigen Krebsarten.“
Die Verwendung von WGS-Datensätzen gab den Forschern eine verbesserte Sicht auf Chromothripsis-Ereignisse im Krebsgenom. Frühere Studien, die sich mit der Rolle der Chromothripsis bei Krebs und angeborenen Krankheiten befassten, verwendeten häufig Array-basierte Technologien mit niedriger Auflösung. Hier konnten die Forscher zeigen, dass Chromothripsis-Ereignisse bei Krebs viel häufiger auftreten als bisher angenommen. Sie charakterisierten auch die Muster massiver Genomveränderungen bei verschiedenen Krebsarten und untersuchten die DNA-Reparaturmechanismen, die an ihrer Entstehung beteiligt sind.
„Diese Studie ist eine weitere Demonstration der Leistungsfähigkeit der groß angelegten Sequenzierung des gesamten Genoms“, sagt Peter Park, Professor für Biomedizinische Informatik an der Harvard Medical School und leitender Autor des Papiers. „Es ermöglichte uns, die verwirrende Komplexität der Genomzerstörung in Krebsgenomen zu untersuchen und gemeinsame Merkmale in Hunderten von Fällen zu charakterisieren.“
Chromothripsis und Krebsprognose
„Die Entdeckungen in diesem Projekt ermöglichen es uns, besser zu verstehen, wie Krebs entsteht und sich entwickelt, sowie die Muster von Veränderungen in der DNA menschlicher Tumoren“, sagt Cortés-Ciriano. „Einige dieser Veränderungen haben starke klinische Auswirkungen und könnten in den kommenden Jahren neue Wege für die therapeutische Entwicklung eröffnen.“
Die Forscher zeigen, dass Chromothripsis das Tumorgenom prägt, was zum Verlust von Tumorsuppressorgenen und zur Amplifikation von Onkogenen führt, um das Fortschreiten von Krebs voranzutreiben. Chromothripsis wurde mit einer schlechten Prognose für Krebspatienten in Verbindung gebracht, aber kontinuierliche Studien wie diese helfen uns, die Auswirkungen von Chromothripsis und anderen groß angelegten Genomveränderungen zu verstehen und wie sie in Zukunft für die Krebsdiagnose verwendet werden können.
Das Pan-Cancer-Projekt
Das Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes-Projekt ist eine Zusammenarbeit mit mehr als 1300 Wissenschaftlern und Klinikern aus 37 Ländern. Es umfasste die Analyse von mehr als 2600 Genomen von 38 verschiedenen Tumorarten, wodurch eine riesige Ressource an primären Krebsgenomen geschaffen wurde. Dies war der Ausgangspunkt für 16 Arbeitsgruppen, um mehrere Aspekte der Krebsentstehung, -verursachung, -progression und -klassifikation zu untersuchen.