Chromosomengebiete und die globale Regulation des Genoms

Die räumliche Positionierung ist ein grundlegendes Prinzip für Kernprozesse. Chromatin ist als Hierarchie von Nukleosomen zu Mbp-Chromatindomänen (CD) oder topologisch assoziierenden Domänen (TADs) zu Kompartimenten höherer Ebene organisiert, die in Chromosomenterritorien (CT) gipfeln. Mikroskopische und Sequenzierungstechniken haben die Chromatinorganisation als kritischen Faktor für die Regulierung der Genexpression belegt. Zum Beispiel, Enhancer Schleife zurück, um mit ihren Zielgenen zu interagieren fast ausschließlich innerhalb von TADs, distal lokalisierte coregulierte Gene Reposition in gemeinsame Transkription Fabriken bei Aktivierung, und Mbp-CDs zeigen dynamische Bewegung und Konfigurations-Änderungen in vivo. Eine langjährige Frage im Kernbereich ist, ob eine interaktive Kernmatrix eine direkte Verbindung zwischen Struktur und Funktion bietet. Die Ergebnisse der nicht zufälligen radialen Positionierung der CT innerhalb des Kerns deuten auf die Möglichkeit bevorzugter Interaktionsmuster zwischen CT-Populationen hin. Die sequentielle Markierung von bis zu 10 CT, gefolgt von der Anwendung von Computerbildgebungs‐ und geometrischen Graph-Mining-Algorithmen, ergab Zelltyp-spezifische interchromosomale Netzwerke (ICN) von CT, die während des Zellzyklus, der Differenzierung und des Fortschreitens von Krebs verändert werden. Es wird vorgeschlagen, dass das ICN mit der globalen Ebene der Genomregulation korreliert. Diese Ansätze zeigten auch, dass die großräumige 3D‐Topologie der CT für jede CT spezifisch ist. Die zelltypspezifische Nähe bestimmter chromosomaler Regionen in normalen Zellen könnte die Neigung zu unterschiedlichen Translokationen bei Krebs-Subtypen erklären. Zu verstehen, wie Gene bei Störung der normalen „Verdrahtung“ des Zellkerns durch Translokationen, Deletionen und Amplifikationen, die Kennzeichen von Krebs sind, dysreguliert werden, sollte zielgerichtetere therapeutische Strategien ermöglichen.

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