CHOP is a multifunctional transcription factor in the ER stress response

Zusammenfassung

Die Akkumulation von ungefalteten Proteinen im endoplasmatischen Retikulum (ER) induziert ER-Stress. Um die ER-Homöostase wiederherzustellen, besitzen Zellen ein hochspezifisches ER-Qualitätskontrollsystem, das als ER-Proteinantwort (UPR) bezeichnet wird. Bei längerer ER-Belastung oder UPR-Fehlfunktion wird die Apoptose-Signalisierung aktiviert. Diese ER-stressinduzierte Apoptose wurde mit der Pathogenese mehrerer Konformationserkrankungen in Verbindung gebracht. CCAAT-Enhancer-binding Protein homologous Protein (CHOP) wird durch ER-Stress induziert und vermittelt Apoptose. Neuere Studien der Gotoh-Gruppe haben gezeigt, dass der CHOP-Signalweg auch an der ER-stressinduzierten Zytokinproduktion in Makrophagen beteiligt ist. Die multifunktionalen Rollen von CHOP in der ER-Stressreaktion werden nachstehend erörtert.

Stress im endoplasmatischen Retikulum (ER) wird durch viele physiologische und pathophysiologische Zustände ausgelöst, darunter Glukosemangel, Fehlglykosylierung von Glykoproteinen, Calciummangel aus dem ER-Lumen, erhöhte Proteinsynthese und -sekretion und ein Versagen der Proteinfaltung, des Transports oder des Abbaus (1). Als Reaktion auf solche Bedingungen, Zellen reagieren auf ER-Dysfunktion über einen adaptiven Weg, der als ER-Stressreaktion bekannt ist und durch drei Arten von ER-Transmembranrezeptoren vermittelt wird: proteinkinase RNA-ähnliche ER-Kinase (PERK), aktivierender Transkriptionsfaktor 6 (ATF6) und Inositol-erforderndes Enzym 1 (IRE1) (Abb. 1). Unter nicht gestressten Bedingungen werden alle drei ER-Stressrezeptoren durch ihre Assoziation mit dem ER-Chaperon-Immunglobulin-Schwerkettenbindungsprotein (BiP; auch bekannt als GRP78) in einem inaktiven Zustand gehalten. Wenn sich entfaltete Proteine ansammeln, dissoziiert BiP von den Rezeptoren, was zu deren Aktivierung führt und die ER-Stressreaktion auslöst (2). Die ER-Stressreaktion besteht aus drei Hauptwegen: (i) Translationsdämpfung zur Modulation der ER-Proteinsynthese über die PERK-induzierte Phosphorylierung von eIF2a; (ii) Genexpression zur Induzierung von ER-Luminal-Chaperonen wie BiP / GRP78 und GRP94 und anderen Komponenten zur Erhöhung der Kapazität zur Proteinfaltung; und (iii) ER-assoziierter Abbau zur Entfernung entfalteter Proteine aus dem ER. Wenn der ER-Stress jedoch anhält oder sich verschlimmert, scheint die ER-Stress-Signalisierung von Pro-Überleben zu Pro-Apoptose zu wechseln (3-5). Die ER-stressinduzierte Apoptose wird ebenfalls durch die drei oben genannten Rezeptoren vermittelt und wurde kürzlich mit verschiedenen Konformationserkrankungen in Verbindung gebracht, darunter neurodegenerative Erkrankungen, ischämische Erkrankungen und Diabetes mellitus (5, 6).

Der Transkriptionsfaktor CCAAT-Enhancer-binding protein homologous Protein (CHOP) wurde zuerst als Molekül berichtet, das an ER-Stress-induzierter Apoptose beteiligt ist (4, 7). Die CHOP-Expression ist unter nicht gestressten Bedingungen gering, aber ihre Expression nimmt als Reaktion auf ER-Stress durch IRE1-, PERK- und ATF6-abhängige Transkriptionsinduktion deutlich zu. Es wird angenommen, dass die Aktivierung von ATF4, die durch die PERK-vermittelte Phosphorylierung von eIF2a induziert wird, eine dominierende Rolle bei der Induktion von CHOP als Reaktion auf ER-Stress spielt (8). Die Überexpression von CHOP fördert die Apoptose in mehreren Zelllinien, während CHOP-defiziente Zellen gegen ER-Stress-induzierte Apoptose resistent sind (4, 7). Daher spielt CHOP eine wichtige Rolle bei der Induktion von Apoptose. CHOP- /Mausexperimente zeigen, dass die CHOP-vermittelte Apoptose zur Pathogenese einer Reihe von ER-stressbedingten Erkrankungen beiträgt (9). Wie genau CHOP die ER-stressinduzierte Apoptose vermittelt, bleibt jedoch umstritten. Die Herunterregulierung von Bcl-2 und die Induktion der BH3-only-proapoptotischen Proteine Bim, Puma und Bax sowie DR5, ein Mitglied der Todesrezeptorproteinfamilie, werden als Beitrag zur CHOP-vermittelten Apoptose angesehen (4, 7, 10, 11). Interessanterweise induziert CHOP auch den Abbau von zellulärem Glutathion und erhöht die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies im ER (4, 7). CHOP induziert transkriptionell ERO1a, das die Reoxidation von PDI katalysiert, was zur Produktion von Wasserstoffperoxid führt (12, 13) Somit kann ERO1a ein wichtiger Mediator der Apoptose stromabwärts von CHOP sein. Der zelluläre Calcium-Signalweg wurde auch mit ER-Stress-induzierter und CHOP-vermittelter Apoptose in Verbindung gebracht (14). Die CHOP-induzierte Expression von ERO1a aktiviert den ER-Calcium-Freisetzungskanal IP3R1 (15). Cytoplasmatisches Calcium, das aus dem ER freigesetzt wird, löst die Apoptose durch die Aktivierung von CaMKII aus, was schließlich zur Aktivierung von nachgeschalteten Apoptosebahnen führt. Der ERO1a-IP3R1-CaMKII-Signalweg kann eine Hauptachse bei der CHOP-vermittelten Apoptose sein.

Es ist bekannt, dass die UPR an der Pathogenese von Entzündungen (z. B. Atherosklerose) beteiligt ist (16). Jüngste Veröffentlichungen haben gezeigt, dass CHOP ein Schlüsselmolekül nicht nur bei der Apoptose, sondern auch bei Entzündungsreaktionen ist. Die Behandlung von Mäusen mit Lipopolysaccharid (LPS) aktiviert die UPR und induziert die Expression von CHOP-mRNA in der Lunge über einen noch unbekannten Mechanismus (17). LPS-induzierter CHOP ist entscheidend für die Induktion von Caspase-11 (18), das eine wichtige Rolle bei der Verarbeitung von Pro-IL-1β durch Caspase-1-Aktivierung spielt (Abb. 1) (19). Darüber hinaus ist die LPS-induzierte Sekretion von IL-1β in CHOP− / − Mäusen abgeschwächt (18). Diese Ergebnisse legen nahe, dass der ER-Stress-CHOP-Weg eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von Entzündungen durch die Induktion von Caspase-11 spielt. Es bleibt jedoch unklar, wie Toll-like-Rezeptor 4, der Plasmamembranrezeptor von LPS, die Pro-Überlebens-ER-Stressreaktion vermittelt, nicht jedoch die Pro-Apoptose-Reaktion (Abb. 1). In ihrem Bericht in J Biochem, Nakayama et al. (20) bieten neue Einblicke in den molekularen Mechanismus, durch den LPS das CHOP-vermittelte Proapoptose-Signal hemmt. Bei Makrophagen ist die Induktion von CHOP durch LPS im Vergleich zu Thapsigargin verzögert, das ER-Stress auslöst, indem es ER-luminale Calciumspeicher abbaut. Darüber hinaus aktiviert LPS spezifisch den IRE1-XBP-1-Signalweg, nicht jedoch den PERK-ATF4-Signalweg zu frühen Zeitpunkten. Da angenommen wird, dass der PERK-ATF4-Signalweg bei der Induktion von CHOP als Reaktion auf ER-Stress dominant ist, kann die zeitverlaufsabhängige, spezifische Aktivierung von IRE1 das Zellschicksal beeinflussen, unabhängig davon, ob die UPR die Entzündungsreaktion oder die Apoptose in LPS-behandelten Makrophagen vermittelt. Die weitere Untersuchung dieses Mechanismus kann bei der Entwicklung von Therapieansätzen für entzündliche Erkrankungen und Konformationserkrankungen helfen.

Interessenkonflikt

Keine Angabe.

Abbreviations

Abbreviations
• ATF6

  activating transcription factor 6

• BiP

  immunoglobulin-binding protein

• CaMKII

  Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II

• C/EBP

  CCAAT-enhancer-binding protein

• CHOP

  C/EBP homologous protein

• ER

  endoplasmic reticulum

• ERAD

  ER-assoziierte Degradation

• ERO1a

  ER Oxidoreduktin 1α

• IP3R1

  Inositol-1,4,5-trisphosphat-Rezeptor 1

• IRE1

  Inositol-erforderndes Enzym 1

• LPS

  Lipopolysaccharid

• PDI

  Proteindisulfidisomerase

• PERK

  PKR-ähnliche ER-Kinase

• PKR

  Proteinkinase-RNA

• UPR

  Proteinantwort entfalten