Cholbam

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Cholsäure ist eine primäre Gallensäure, die aus Cholesterin in der Leber synthetisiert wird. Bei Störungen der Gallensäuresynthese aufgrund von SEDs im Biosyntheseweg und bei PDs einschließlich Zellweger-Spektrumstörungen führt ein Mangel an primären Gallensäuren zu einer ungeregelten Akkumulation von Zwischengallensäuren und Cholestase. Gallensäuren erleichtern die Fettverdauung und -absorption durch Bildung gemischter Mizellen und erleichtern die Aufnahme fettlöslicher Vitamine im Darm.

Endogene Gallensäuren einschließlich Cholsäure verstärken den Gallenfluss und sorgen für die physiologische Rückkopplungshemmung der Gallensäuresynthese.Der Wirkungsmechanismus von Cholsäure ist nicht vollständig geklärt; Es ist jedoch bekannt, dass Cholsäure und ihre Konjugate endogene Liganden Deskernrezeptor, Farnesoid X-Rezeptor (FXR). FXR reguliert Enzyme und Transporter, die an der Gallensäuresynthese und am enterohepatischen Kreislauf beteiligt sind, um die Gallensäurehomöostase unter normalen physiologischen Bedingungen aufrechtzuerhalten.

Pharmakokinetik

Oral verabreichte Cholsäure unterliegt dem gleichen Stoffwechselweg wie endogene Cholsäure.

Cholsäure wird durch passive Diffusion entlang derLänge des Magen-Darm-Traktes. Einmal absorbiert, tritt Cholsäure in den Gallensäurepool des Körpers ein und durchläuft eine enterohepatische Zirkulation in inkonjugierten Formen.

In der Leber wird Cholsäure durch Gallensäure-CoA-Synthetase und Gallensäure-CoA: Aminosäure-Nacetyltransferase mit Glycin oder Taurin konjugiert. Konjugierte Cholsäure wird aktiv in die Gallehauptsächlich durch die Gallensalzausflusspumpe (BSEP) und dann in den Dünndarm freigesetzt, zusammen mit anderen Komponenten der Galle.

Konjugierte Cholsäure wird hauptsächlich vom apikal-Natrium-abhängigen Gallensäuretransporter im Ileum resorbiert, von Transportern, einschließlich Natrium-Taurocholat-Cotransport-Polypeptid und organischem Anionentransportprotein, an die Leber zurückgegeben und tritt in einen weiteren Zyklus der enterohepatischen Zirkulation ein. Jede konjugierte Cholsäure, die nicht im Ileum absorbiert wird, gelangt in den Dickdarm, wo Dekonjugation und 7-Dehydroxylierung durch Bakterien vermittelt werden, um Cholsäure und Desoxycholsäure zu bilden, die im Dickdarm resorbiert oder im Kot ausgeschieden werden können. Der Verlust von Cholsäure wird durch De-Novosynthese von Cholsäuren aus Cholesterin kompensiert, um den Gallensäurepool ingesunde Probanden.

Tiertoxikologie und / oder Pharmakologie

Im PEX2- /-Mausmodell von Peroxisomalstörungen normalisierte die Fütterung mit einer Kombination aus Cholsäure und Ursodesoxycholsäure die C24-Gallensäurekonzentrationen in der Galle auf die von unbehandelten Kontrolltieren. Obwohl das Wachstum nur leicht verbessert wurde, gab es eine nahezu vollständige Normalisierung des Stuhlfettgehalts, eine Auflösung der Steatorrhoe und ein verbessertes Überleben. Die Gallensäurefütterung reduzierte die Anzahl der cholestatischen Ablagerungen in den Bilädukten und linderte die Cholangitis, verschärfte jedoch den Grad der Lebersteatose und der mitochondrialen und zellulären Schädigung im Peroxisomenmangelleber dieser Tiere.

Klinische Studien

Gallensäuresynthesestörungen aufgrund von Einzelenzymdefekten

Die Wirksamkeit von CHOLBAM in Dosierungen von 10 bis 15 mg / kgpro Tag bei Patienten mit SEDs wurde untersucht in:

• Studie 1: Eine nicht randomisierte, offene, unkontrollierte Studie mit 50 Patienten über einen Zeitraum von 18 Jahren.
• Versuch 2: eine Verlängerungsstudie mit 12 neuen Patienten zusammen mit 21 Patienten, die von Studie 1 übernommen wurden (n = 33 insgesamt). Wirksamkeitsdaten liegen für eine 21-monatige Behandlung vor.
• Eine veröffentlichte Fallserie von 15 Patienten.

Die Einschlusskriterien in die Studien 1 und 2 basierten auf abnormaler Gallensäure im Urin durch schnelle Atombombardement-Ionisations-Massenspektrometrie-Analyse (FAB-MS).

Leberbiopsien vor und nach der Behandlung wurden bei einer begrenzten Anzahl von Patienten durchgeführt. Die Dokumentation der Therapietreue, der Begleitmedikation und des Ansprechens auf die Behandlung war während des Versuchs unvollständig1. Zusätzliche Interventionen bei einigen Patienten umfassten die Supplementierung mitfettlösliche Vitamine, wie durch die klinischen Anzeichen und Symptome des Patienten diktiert.

Studien 1 und 2

Im Durchschnitt waren die Patienten zu Beginn der Cholsäurebehandlung 4 Jahre alt (Bereich drei Wochen bis 36 Jahre). Die Mehrheit der Patientenwurden durchschnittlich 310 Wochen (6 Jahre) behandelt. Patientenalter am Ende vondie Behandlung lag zwischen 19 und 36 Jahren.

Diese Studien wurden über viele Jahre durchgeführt und es liegen nicht für alle Patienten Daten vor. Neununddreißig Patienten in Studie 1 und 5 neue Patienten in Studie 2 erhielten mindestens eine Dosis CHOLBAM und verfügten über ausreichende Daten, um die Leberfunktion zu Studienbeginn und die Auswirkungen der Cholbambehandlung zu beurteilen. Eine Responder-Analyse wurde durchgeführt, um das Ansprechen aufBehandlung mit CHOLBAM.

Das Ansprechen auf die CHOLBAM-Behandlung wurde anhand der folgenden Laborkriterien beurteilt:

1. ALT- oder AST-Werte auf weniger als 50 U / l oder Ausgangswerte um 80% reduziert;
2. Gesamtbilirubinwerte auf weniger als oder gleich 1 mg / dl reduziert; und
3. keine Hinweise auf Cholestase bei Leberbiopsie;

und die folgenden klinischen Kriterien:

1. körpergewicht um 10% erhöht oder stabil bei mehr als dem 50. Perzentil; und
2. Überleben für mehr als 3 Jahre unter Behandlung oder am Leben am Ende der Studie 2

CHOLBAM-Responder wurden definiert als Patienten, die entweder:

1. mindestens zwei Laborkriterien erfüllten und bei der letzten Nachuntersuchung am Leben waren; oder
2. mindestens ein Laborkriterium erfüllten, ein erhöhtes Körpergewicht aufwiesen und bei der letzten Nachuntersuchung am Leben waren.

Insgesamt sprachen 28 von 44 Patienten (64%) an. Thebreakdown nach Defekttyp ist wie folgt:

Tabelle 4: Reaktion auf CHOLBAM-Behandlung nach Art Voneinzelenzymdefekt

Einzelenzymdefekt	Responder/Anzahl behandelt (%)
3β-HSD	22/37 (59%)
AKR1D1	3/4 (75%)
CTX	2/2 (100%)
AMACR	1/1 (100%)
CYP7A1	N/A*
Smith-Lemli-Opitz	Keine Angabe*
* N / A zeigt keine auswertbaren Patienten in der Defektuntergruppe an.

Bei den auf SED ansprechenden Patienten erfüllten 45% der Responder die beiden klinischen Kriterien plus 1 bis 3 Laborkriterien und 55% erfüllten die Gewichtskriterien.

Nur sechs Patienten hatten in Studie 1 Leberbiopsien vor und nach der Behandlung. Wo Biopsien verfügbar waren, zeigten Biopsien vor der Behandlung unterschiedliche Entzündungsgrade, Brückenfibrose und Riesenzellbildung. Nachbehandlungsbiopsien zeigten im Allgemeinen eine verringerte oder fehlende Entzündung und eine verringerte oder fehlende Bildung von Riesenzellen. Die Fibrose blieb bestehen, machte aber keine Fortschritte.

Es ist schwierig, das Langzeitüberleben bei Patienten mit SEDs zu bewerten, da es wenig vergleichbare Daten aus der Naturgeschichte gibt. Insgesamt 41 von 62 oder 67% der Patienten mit sedssüberlebten mehr als 3 Jahre nach Studienbeginn. Dreizehn dieser 41 Patienten oder 32% waren „Langzeitüberlebende“ (Bereich von 10 bis 24 Jahren nach Behandlung).

Vier Patienten in Studie 1 erhielten eine Lebertransplantation, darunter zwei Patienten mit AKR1D1-Mangel, einer mit 3β-HSD-Mangel und einer mit CYP7A1-Mangel und zwei Patienten in Studie 2, beide mit AKR1D1.

CHOLBAM hatte keine Wirkung aufextrahepatische Manifestationen von SEDs wie neurologische Symptome.

Fallserie

Ein veröffentlichter Bericht einer Fallserie beschrieb 15 Patienten mit SEDs; dreizehn wurden mit diagnostiziert3ß-HSD-Mangel und zwei mit AKR1D1-Mangel durch Massenspektrometrie und Gensequenzierung. Alle Patienten wurden mit Cholsäure mit einer mittleren Behandlungsdauer von 12,4 Jahren (Bereich 5,6 bis 15 Jahre) behandelt. Die Therapie begann im medianen Alter von 3,9 Jahren (Bereich 0,3 bis 13,1 Jahre). Die mittlere Dosis zu Beginn der Cholsäurebehandlung betrug 13 mg /kg und die mittlere Dosis bei der letzten Nachbeobachtung 6 mg/ kg. Acht Patienten wurden zunächst mit oraler Ursodesoxycholsäure behandeltvor der Diagnose eines Defekts der Gallensäuresynthese wurden sie auf Cholsäure umgestellt. Erste Anzeichen und Symptome waren Gelbsucht, Hepatosplenomegalie, Steatorrhoe oder Symptome im Zusammenhang mit einem Mangel an einem fettlöslichen Vitamin (K, D oder E).

Von den 8 Patienten, die anfänglich Ursodeoxycholsäure erhielten, zeigten die sechs mit 3β-HSD-Mangel eine leichte klinische Besserung. Nach der Behandlung mit Cholsäure erlebten alle Patienten eine Auflösung ihrer vorbestehenden Gelbsucht und Steatorrhoe, und alle bis auf einen erlebten eine Auflösung der Hepatosplenomegalie. Bei den meisten handelt es sich um die von und. Leberbiopsien wurden bei 14 Patienten nach mindestens 5-jähriger Cholsäurebehandlung durchgeführt und alle zeigten eine Auflösung der Cholestase. Bei einem Patienten mit3ß-HSD-Mangel, biliäre Gallensäureanalyse während der Cholsäuretherapiezeigte Anreicherung der Galle mit Cholsäure.

Peroxisomale Störungen einschließlich Zellweger-Spektrum-Störungen

Die Wirksamkeit von CHOLBAM Ata in einer Dosierung von 10 bis 15 mg / kg pro Tag bei Patienten mit PDs einschließlich Zellwegerspektrum-Störungen wurde bei Patienten in den gleichen Studien wie in Abschnitt 14.1 beschrieben untersucht.

• Studie 1 behandelte 29 Patienten mit PDs über einen Zeitraum von 18 Jahren.
• Studie 2 behandelte 2 neue Patienten zusammen mit 10 Patienten, die von Studie 1 übernommen wurden (n = 12 insgesamt). Wirksamkeitsdaten liegen aus Studie 2 für eine 21-monatige Behandlung vor.
• Zusätzliche Wirksamkeitsdaten wurden aus veröffentlichten Fallberichten von 3 Patienten erhalten.

Die Einschlusskriterien in die Studien 1 und 2 basierten auf der Analyse abnormaler Gallensäuren im Urin mittels schneller Atombombardement-Ionisations-Massenspektrometrie (FAB-MS) und einer neurologischen Untersuchung. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig DHA (Docosahexaensäure) und die Vitamine A, D, E und K. Die Dokumentation der Therapietreue, der Begleitmedikation und der Reaktion auf die Behandlung war während der Studie 1 unvollständig.

Studien 1 und 2

Die Mehrheit der Patienten (80%, 25/31) war zu Beginn der CHOLBAM-Behandlung jünger als 2 Jahre (Bereich 3 Wochen bis 10 Jahre). Die Mehrheit der Patienten wurde durchschnittlich 254 behandeltwochen (4,8 Jahre).

Es lagen ausreichende Daten vor, um die Leberfunktion zu Studienbeginn und die Auswirkungen der CHOLBAM-Behandlung bei 23 Patienten in Studie 1 und bei einem neuen Patienten in Studie 2 zu beurteilen. Eine Responder-Analyse wurde bei Patienten durchgeführt, die mindestens eine Dosis CHOLBAM erhalten hatten und über ausreichende Daten verfügten, um die Leberfunktionsstörung zu Studienbeginn zu beurteilen.

Ansprechen auf die CHOLBAM-Behandlungwurde anhand der folgenden Laborkriterien bewertet:

1. ALT- oder AST-Werte auf weniger als 50 U / l oder Ausgangswerte um 80% reduziert;
2. Gesamtbilirubinwerte auf weniger als oder gleich 1 mg / dl reduziert; und
3. keine Hinweise auf Cholestase bei Leberbiopsie;

und die folgenden klinischen Kriterien:

1. körpergewicht um 10% erhöht oder stabil bei mehr als dem 50. Perzentil; und
2. Überleben von mehr als 3 Jahren unter Behandlung oder lebend am Ende der Studie 2

CHOLBAM-Responder wurden definiert als Patienten, die entweder:

1. mindestens zwei Laborkriterien erfüllten und bei der letzten Nachuntersuchung am Leben waren; oder
2. mindestens ein Laborkriterium erfüllten, ein erhöhtes Körpergewicht aufwiesen und bei der letzten Nachuntersuchung am Leben waren.

Insgesamt sprachen 11 von 24 Patienten(46%) an. Die Aufschlüsselung nach Störungen ist wie folgt:

Tabelle 5: Response to CHOLBAMTreatment by Type of Peroxisomal Disorders including Zellweger SpectrumDisorders

Peroxisomal Disorder	Responders/Number Treated (%)
Neonatal Adrenoleukodystropyhy	3/6 (50%)
Generalized Peroxisomal Disorder	1/1 (100%)
Refsum Disease	3/4 (75%)
Zellweger Syndrome	3/8 (38%)
Peroxisomal Disorder, Type Unknown	1/5 (20%)

Unter den ansprechenden Patienten mit PDS erfüllten 38% der Responder die beiden klinischen Kriterien plus 1 bis 3 Laborkriterien und 63% erfüllten die Gewichtskriterien. Es gab keine PD-Patienten, Dielebertransplantation unterzogen.

Aus den vorgelegten Daten konnten keine Belege für eine Verbesserung im Vergleich zu historischen Kontrollen nachgewiesen werden. Insgesamt überlebten 13 von 31 oder 42% der Patienten mehr als 3 Jahre nach Studienbeginn. Acht dieser 13 Patienten oder 62% waren“Langzeit“ -Überlebende (Bereich von 10 bis 17 Jahren unter Behandlung).

Neun Patienten hatten Leberbiopsien vor und nach der Behandlung. Ein Patient zeigte eine Verbesserung der Histologie,während die Mehrheit der Patienten unverändert blieb. Zwei Patienten demonstrierten eine Verschlechterung der Histologie, die mit einer Verschlechterung anderer Leberlaborparameter (Bilirubin, Serumtransaminasewerte) übereinstimmte.

CHOLBAM hatte keine Wirkung auf extrahepatische Manifestationen von PDs, einschließlich Zellweger-Spektrum-Störungen, wie neurologische Symptome.

Ein Patient, der bei der Leberbiopsie vor der Behandlung keine Cholestase hatte, entwickelte bei der Behandlung mit CHOLBAM eine Cholestase und starb anschließend.

Fallberichte

In Fallberichten aus der Literatur erfuhr ein 6 Monate alter Patient mit Zellweger-Syndrom, der mit einer Kombination von Chol- und Chenodesoxycholsäure behandelt wurde, eine Normalisierung der Serumtransaminasen und des Bilirubins, eine Verbesserung der Leberhistologie, eine Verringerung der atypischen Gallensäurezwischenprodukte im Serum und im Urin sowie eine Verbesserung Insteatorrhoe und Wachstum. Zwei Patienten mit Zellweger-Syndrom, die mit Oralbilsäuren behandelt wurden, zeigten verminderte Serumtransaminasen.