Endosomaler Versauerungs- und Autophagiehemmer
Chloroquin ist ein lysosomotropes Mittel, das historisch als Malariabehandlung entwickelt wurde. Es ist jedoch ein weit verbreiteter Inhibitor für die Untersuchung der Autophagie und der Rolle der endosomalen Versauerung in zellulären Prozessen (d. H. intrazelluläre TLR-Signalisierung). Als schwache Base diffundiert Chloroquin passiv in die sauren Kompartimente der Zelle, einschließlich Endosomen, Golgi-Vesikel und Lysosomen, wo es protoniert wird und es in der Organelle einfängt. Diese Anhäufung von Chloroquin führt zu einer Erhöhung des pH-Wertes des Kompartiments und zur Hemmung mehrerer Enzyme, die einen sauren pH-Wert für ein ordnungsgemäßes Funktionieren erfordern. Somit verhindert Chloroquin die Reifung und Fusion von Endosomen und Lysosomen .
Chloroquin hat ein umfangreiches Spektrum an biologischen Wirkungen und ist aufgrund seines gut untersuchten Toxizitätsprofils einer der wenigen Autophagie-Inhibitoren, die für die Verwendung in der Klinik zugelassen sind. Chloroquin beeinträchtigt die Replikation mehrerer Viren, einschließlich Mitgliedern von Flaviviren, Retroviren und Coronaviren, indem es die notwendige Endosomenversäuerung beim endosomenvermittelten Viruseintritt und Vesikelhandel in den späteren Infektionsstadien (d. H. durch den ER-Golgi und Exozytose aus der Zelle) hemmt. Zusätzlich verringert die Anhäufung von Chloroquin in Lymphozyten und Makrophagen die Produktion von entzündungsfördernden Zytokinen, insbesondere TNF-α, und führt zu entzündungshemmenden Eigenschaften . Daher wird Chloroquin in der Klinik routinemäßig bei entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis (RA) und systemischem Lupus erythematodes (SLE) eingesetzt . Schließlich wurde gezeigt, dass die Modulation der Autophagie durch Chloroquin das Potenzial hat, den Ausbruch zu verzögern und / oder die Therapien für verschiedene Pathologien wie Krebs, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) und entzündliche Erkrankungen zu verbessern. Insbesondere wurde in vitro und in vivo gezeigt, dass Chloroquin den basalen autophagischen Fluss nachteilig beeinflusst, indem es die Autophagosom-Lysosom-Fusion aufgrund einer gestörten Funktion essentieller Hydrolasen verringert .
Chloroquin von InvivoGen ist nur für Forschungszwecke bestimmt.
Hauptmerkmale von Chloroquin:
- Extensive Verwendung in der Literatur als endosomaler Ansäuerungs- und Autophagie-Inhibitor
- In zellulären Assays validierte Inhibitorische Funktion
- Hochrein (> 98%) und das Fehlen jeglicher bakterieller Kontamination wurde bestätigt
COVID-19-bezogene Forschung
Coronaviren wie SARS-CoV und vermutlich SARS-CoV-2 dringen in die Wirtszelle in Endosomen ein und passieren sie. Die gezielte endosomale Versauerung und der intrazelluläre Handel mit Chloroquin sind eine der Strategien zur Begrenzung der SARS-CoV-2-Infektion.
1. Ducharme, J. & Farinotti, R. 1996. Klinische Pharmakokinetik und Metabolismus von Chloroquin. Konzentrieren Sie sich auf die jüngsten Fortschritte. Clin Pharmacokinet 31, 257-274.
2. In: Savarino, A. et al. 2003. Auswirkungen von Chloroquin auf Virusinfektionen: ein altes Medikament gegen heutige Krankheiten? Lanzette infizieren Dis 3, 722-727.
3. Wang, M. et al. 2020. Remdesivir und Chloroquin hemmen in vitro wirksam das kürzlich aufgetretene neuartige Coronavirus (2019-nCoV). Zelle Res 30, 269-271.
4. Al-Bari, M.A. 2015. Chloroquin-Analoga in der Wirkstoffforschung: neue Anwendungsrichtungen, Wirkungsmechanismen und toxische Manifestationen von Malaria bis hin zu vielfältigen Krankheiten. J Antimicrob Chemother 70, 1608-1621.
Zurück nach oben