KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
In therapeutischen Dosen unterdrückt Chenodiol die hepatische Synthese von Cholesterin und Cholsäure und ersetzt diese und ihren Metaboliten Desoxycholsäure allmählich in einem erweiterten Gallensäurepool. Diese Maßnahmen tragen zur Entsättigung des Gallencholesterins und zur allmählichen Auflösung von strahlendurchlässigen Cholesterin-Gallensteinen in Gegenwart einer Gallenblase bei, die durch orale Cholezystographie sichtbar gemacht wird. Chenodiol hat keine Wirkung auf radiopake (verkalkte) Gallensteine oder auf strahlendurchlässige Gallenfarbsteine.
Chenodiol wird gut aus dem Dünndarm resorbiert und von der Leber aufgenommen, wo es in seine Taurin- und Glycinkonjugate umgewandelt und in die Galle ausgeschieden wird. Aufgrund einer hepatischen Clearance von 60% bis 80% nach dem ersten Durchgang befindet sich der Körperpool von Chenodiol hauptsächlich im enterohepatischen Kreislauf; Die Serum- und Gallensäurespiegel im Urin werden während der Chenodiol-Therapie nicht signifikant beeinflusst.
Im Steady State entweicht eine Menge Chenodiol in der Nähe der Tagesdosis in den Dickdarm und wird durch bakterielle Wirkung in Lithocholsäure umgewandelt. Etwa 80% des Lithocholats werden mit dem Kot ausgeschieden; der Rest wird absorbiert und in der Leber in seine schlecht absorbierten Sulfolithocholylkonjugate umgewandelt. Während der Chenodiol-Therapie kommt es nur zu einem geringfügigen Anstieg des biliären Lithocholats, während die fäkalen Gallensäuren um das Drei- bis Vierfache erhöht sind.
Chenodiol ist bei vielen Tierarten, einschließlich untermenschlicher Primaten, in Dosen nahe der menschlichen Dosis eindeutig hepatotoxisch. Obwohl die theoretische Ursache der Metabolit Lithocholsäure ist, ein etabliertes Hepatotoxin, und der Mensch einen effizienten Mechanismus zur Sulfatierung und Eliminierung dieser Substanz hat, gibt es einige Hinweise darauf, dass die nachgewiesene Hepatotoxizität teilweise auf Chenodiol an sich zurückzuführen ist. Die Hepatotoxizität von Lithocholsäure wird biochemisch und morphologisch als cholestatisch charakterisiert.
Der Mensch hat die Fähigkeit, Sulfatkonjugate der Lithocholsäure zu bilden. Eine kürzlich veröffentlichte Studie legt nahe, dass Patienten, die Chenodiol-induzierte Serumaminotransferase-Erhöhungen entwickeln, schlechte Sulfatoren von Lithocholsäure sind (siehe NEBENWIRKUNGEN und WARNHINWEISE).
Allgemeine klinische Ergebnisse: Sowohl die Entsättigung der Galle als auch die klinische Auflösung von Cholesterin-Gallensteinen sind dosisabhängig. In der National Cooperative Gallstone Study (NCGS) mit 305 Patienten in jeder Behandlungsgruppe waren Placebo- und Chenodiol-Dosierungen von 375 mg und 750 mg pro Tag bei 0, 8% mit einer vollständigen Steinauflösung verbunden, 5, 2% bzw. 13, 5% der eingeschlossenen Probanden über 24 Monate der Behandlung. Unkontrollierte klinische Studien mit höheren Dosen als in den NCGS zeigten vollständige Auflösungsraten von 28% bis 38% der eingeschlossenen Patienten, die bis zu 24 Monate lang Körpergewichtsdosen von 13 bis 16 mg / kg / Tag erhielten. In einer prospektiven Studie mit 15 mg/kg/ Tag erreichten 31% der Patienten mit chirurgischem Risiko, die länger als sechs Monate behandelt wurden (n = 86), eine vollständige bestätigte Auflösung.
Die beobachteten Steinauflösungsraten, die mit der Chenodiolbehandlung erreicht werden, sind in Untergruppen mit bestimmten Vorbehandlungseigenschaften höher. In der NCGS, Patienten mit kleinen (weniger als 15 mm im Durchmesser) strahlendurchlässigen Steinen, war die beobachtete Rate der vollständigen Auflösung ungefähr 20% auf 750 mg / Tag. In der unkontrollierten Studie mit 13 bis 16 mg / kg / Tag-Dosen von Chenodiol lagen die Raten der vollständigen Auflösung für kleine strahlendurchlässige Steine zwischen 42% und 60%. Noch höhere Auflösungsraten wurden bei Patienten mit kleinen schwimmfähigen Steinen beobachtet. (Siehe Floatable versus Nonfloatable Steine unten). Einige adipöse Patienten und gelegentliche normalgewichtige Patienten erreichen aus unbekannten Gründen auch bei Dosen von Chenodiol bis zu 19 mg / kg / Tag keine Gallenentsättigung. Obwohl die Auflösung im Allgemeinen mit einer erhöhten Dosierung von Chenodiol höher ist, sind zu niedrige Dosen mit erhöhten Cholezystektomieraten verbunden (siehe NEBENWIRKUNGEN).
Steine sind innerhalb von fünf Jahren bei etwa 50% der Patienten nach vollständiger bestätigter Auflösung wieder aufgetreten. Obwohl sich die Nachbehandlung mit Chenodiol bei der Auflösung einiger neu gebildeter Steine als erfolgreich erwiesen hat, sind die Indikationen und die Sicherheit der Nachbehandlung nicht genau definiert. Serumaminotransferase-Erhöhungen und Diarrhöe wurden in allen klinischen Studien beobachtet und sind dosisabhängig (siehe Abschnitte NEBENWIRKUNGEN und Warnhinweise für vollständige Informationen).
Schwimmende versus nicht schwimmende Steine: Ein wichtiger Befund in klinischen Studien war ein Unterschied zwischen schwimmenden und nicht schwimmenden Steinen, sowohl in Bezug auf die Naturgeschichte als auch auf die Reaktion auf Chenodiol. Über den zweijährigen Verlauf der National Cooperative Gallstone Study (NCGS) hatten Placebo-behandelte Patienten mit schwimmenden Steinen (n = 47) signifikant höhere Raten von Gallenschmerzen und Cholezystektomie als Patienten mit nicht schwimmenden Steinen (n = 258) (47% gegenüber 27% bzw. 19% gegenüber 4%). Die Behandlung mit Chenodiol (750 mg / Tag) im Vergleich zu Placebo war mit einer signifikanten Verringerung sowohl der Gallenschmerzen als auch der Cholezystektomieraten in der Gruppe mit schwimmenden Steinen verbunden (27% gegenüber 47% bzw. 1, 5% gegenüber 19%). In einer unkontrollierten klinischen Studie mit 15 mg / kg / Tag hatten 70% der Patienten mit kleinen (weniger als 15 mm) schwimmfähigen Steinen (n = 10) eine vollständige bestätigte Auflösung.
In der NCGS bei Patienten mit nicht schwimmenden Steinen führte Chenodiol zu keiner Verringerung der Gallenschmerzen und zeigte eine Tendenz zur Erhöhung der Cholezystektomierate (8% gegenüber 4%). Dieser Befund war bei Dosen von Chenodiol unter 10 mg / kg ausgeprägter. Die Untergruppe der Patienten mit nicht schwimmfähigen Steinen und einer Vorgeschichte von Gallenschmerzen hatte die höchsten Raten von Cholezystektomie und Aminotransferase-Erhöhungen während der Chenodiol-Behandlung. Mit Ausnahme der NCGS-Untergruppe mit Gallenschmerzen vor der Behandlung traten dosisabhängige Aminotransferase-Erhöhungen und Diarrhoe bei Patienten mit schwimmfähigen oder nicht schwimmfähigen Steinen mit gleicher Häufigkeit auf. In der oben erwähnten unkontrollierten klinischen Studie hatten 27% der Patienten mit nicht schwimmfähigen Steinen (n = 59) vollständige bestätigte Auflösungen, darunter 35% mit kleinen (weniger als 15 mm) (n = 40) und nur 11% mit großen, nicht schwimmfähigen Steinen (n = 19).
Von 916 Patienten, die an NCGS teilnahmen, hatten 17,6% Steine in aufrechter Form (horizontaler Röntgenstrahl), die während der oralen Cholezystographie mit Iopansäure in der farbstoffbeladenen Galle schwebten. Andere Ermittler berichten von ähnlichen Ergebnissen. Schwimmende Steine werden in Abwesenheit von Farbstoff nicht durch Ultraschall nachgewiesen. Chemische Analysen haben gezeigt, dass schwimmende Steine im Wesentlichen reines Cholesterin sind.
Andere röntgenologische und Labormerkmale: Strahlendurchlässige Steine können Ränder oder Opazitätszentren aufweisen, die eine Verkalkung darstellen. Pigmentsteine und teilweise verkalkte strahlendurchlässige Steine reagieren nicht auf Chenodiol. Subtile Verkalkung kann manchmal in Flachfilm-Röntgenstrahlen nachgewiesen werden, wenn nicht offensichtlich im oralen Cholezystogramm. Unter den nicht schwimmfähigen Steinen sind Cholesterinsteine eher geeignet als Pigmentsteine, eine glatte Oberfläche mit einem Durchmesser von weniger als 0,5 cm zu haben und in Zahlen von weniger als 10 aufzutreten. Wenn die Anzahl und das Volumen der Steingröße zunehmen, nimmt die Wahrscheinlichkeit einer Auflösung innerhalb von 24 Monaten ab. Hämolytische Störungen, chronischer Alkoholismus, biliäre Zirrhose und bakterielle Invasion des Gallensystems prädisponieren zur Bildung von Gallensteinen. Pigmentsteine der primären biliären Zirrhose sollten bei Patienten mit erhöhten alkalischen Phosphaten vermutet werden, insbesondere wenn positive anti-mitochondriale Antikörper vorhanden sind. Das Vorhandensein mikroskopisch kleiner Cholesterinkristalle in der abgesaugten Gallenblasengalle und der Nachweis der Cholesterin-Supersättigung durch Gallenlipidanalyse erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass es sich bei den Steinen um Cholesterinsteine handelt.
PATIENTENAUSWAHL
Bewertung des chirurgischen Risikos: Die Operation bietet den Vorteil einer sofortigen und dauerhaften Steinentfernung, birgt jedoch bei einigen Patienten ein relativ hohes Risiko. Etwa 5% der cholezystektomierten Patienten haben Restsymptome oder behalten gemeinsame Kanalsteine. Das Spektrum des chirurgischen Risikos variiert in Abhängigkeit vom Alter und dem Vorliegen einer anderen Krankheit als der Cholelithiasis. Eine ausgewählte Tabellierung der Ergebnisse aus der National Halothane Study (JAMA, 1968, 197: 775-778) ist unten dargestellt: Die Studie umfasste 27.600 Cholezystektomien.
Mortalität pro Operation (Geglättete Raten mit auf einen Todesfall angepassten Nennern)
| * Umfasst Personen mit guter Gesundheit oder mäßiger systemischer Erkrankung mit oder ohne Notoperation. | |||
| ** Schwere oder extreme systemische Erkrankung, mit oder ohne Notoperation. | |||
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Patienten mit geringem Risiko* |
Cholezystektomie |
Cholezystektomie & Gemeinsame Ductus Exploration |
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Frauen |
0-49 jahre. |
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50-69 jahre. |
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Männer |
0-49 jahre. |
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50-69 jahre. |
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Patienten mit hohem Risiko** |
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Frauen |
0-49 jahre. |
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50-69 jahre. |
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Männer |
0-49 jahre. |
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50-69 jahre. |
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Frauen mit guter Gesundheit oder nur mäßiger systemischer Erkrankung unter 49 Jahren haben die niedrigste Rate (0.054%); Männer in allen Kategorien haben eine doppelt so hohe chirurgische Sterblichkeitsrate wie Frauen; Die Erforschung des gemeinsamen Ganges vervierfacht die Raten in allen Kategorien; Die Raten steigen mit jedem Lebensjahrzehnt und verzehnfachen sich in allen Kategorien mit schweren oder extremen systemischen Erkrankungen.
Relativ junge Patienten, die eine Behandlung benötigen, können operativ besser behandelt werden als mit Chenodiol, da die Behandlung mit Chenodiol, selbst wenn sie erfolgreich ist, mit einer hohen Rezidivrate verbunden ist. Die langfristigen Folgen von wiederholten Kursen von Chenodiol in Bezug auf Lebertoxizität, Neoplasie und erhöhte Cholesterinspiegel sind nicht bekannt.
Wachsames Warten hat den Vorteil, dass keine Therapie erforderlich sein kann. Bei Patienten mit stillen oder minimal symptomatischen Steinen liegt die Rate der mittelschweren bis schweren Symptome oder Gallensteinkomplikationen schätzungsweise zwischen 2% und 6% pro Jahr, was zu einer kumulativen Rate von 7% und 27% in fünf Jahren führt. Vermutlich ist die Rate bei Patienten, die bereits Symptome haben, höher.