Chemonukleolyse mit Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase als neuartige minimalinvasive Behandlung für Patienten mit lumbalem Bandscheibenvorfall

Einführung

Die Verwendung der Chemonukleolyse als minimalinvasive Behandlung für zervikale und lumbale Bandscheibenvorfälle (IDH) wurde erwartet mehr als 50 Jahre (1). Obwohl mehrere Enzyme (Trypsin, Hyaluronidase, Cathepsin G, Chymotrypsin und Calpain) als therapeutische Mittel vorgeschlagen wurden (2-6), wurden nur zwei Enzyme (Chymopapain und Kollagenase) in klinischen Umgebungen verwendet (1,7). Unter ihnen wurde Chymopapain im Juli 1963 eingeführt und wurde in ganz Europa, Nordamerika und Australien weit verbreitet (8-10). Nach Berichten über schwere unerwünschte Ereignisse, einschließlich tödlicher Anaphylaxie, Blutungen und neurologischer Komplikationen (11-16), wurde die Produktion von Chymopapain (Chymodiactin, Smith Laboratories Inc., MN, USA) aus nichtwissenschaftlichen und kommerziellen Gründen im Jahr 2002 eingestellt. Die erste klinische Studie über Kollagenase (Nukleolysin) wurde 1981 berichtet (7). Anschließend wurde Kollagenase als weniger schädlich für Spinalnervenwurzeln und perineurales Gewebe gemeldet, aber als weniger klinisch wirksam als Chymopapain (17). Schwere unerwünschte Ereignisse waren auch mit diesem Enzym assoziiert (Cauda equina-Syndrom und Bandscheibenvorfall aufgrund von „Verdauung“ des Annulus fibrosus) (8,18,19).

Ein sichereres und effektiveres Chemonukleolyseenzym wurde erwartet, und da Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase vielversprechende Ergebnisse gezeigt hat, ist es endlich bereit, auf dem japanischen Markt eingeführt zu werden.

Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase

Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase ist ein Enzym, das die Depolymerisation von Chondroitinsulfat katalysiert. Dieses Enzym spaltet die β-1,4-Galactosamin-Bindungen zwischen N-Acetylgalactosamin und entweder D-Glucuronsäure oder L-Glucuronsäure. Folglich baut Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase Chondroitin-A-Sulfat, Chondroitin-B-Sulfat, Chondroitin-C-Sulfat und Hyaluronsäureketten ab (Abbildung 1). Chondroitinsulfat ist in mehreren Säugetiergeweben weit verbreitet, einschließlich Nucleus pulposus (NP), Haut, Hornhaut, Knochen und Knorpel. Daher ist Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase ein potenzielles therapeutisches Enzym für IDH. Dieses Enzym, das von verschiedenen Bakterienstämmen produziert wird, wurde bereits untersucht. Unter ihnen wurde Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase aus Proteus vulgaris am umfangreichsten für die klinische Anwendung untersucht.

Abbildung 1 Schematische Darstellung des Mechanismus der Chemonukleolyse unter Verwendung von Chondroitinsulfat ABC Endolyase. NP, Nucleus pulposus.

Proteus vulgaris Chondroitinsulfat ABC endolyase wurde zuerst von Yamagata et al. 1968 (20). Die charakteristische Aktivität war auf die oben genannten Seitenketten beschränkt, beeinflusste aber Keratansulfat, Heparin oder Heparansulfat nicht. Diese Aktivität war spezifischer als die anderer Enzyme (Chymopapain und Kollagenase), die zuvor für die Chemonukleolyse verwendet wurden. Das Gen der Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase wurde von Sato et al. 1994 wurde das aktive Enzym in Escherichia coli exprimiert (21). In: Hamai et al. durchgeführt weitere Reinigung von Proteus vulgaris Chondroitinsulfat ABC Endolyase aus der Fraktion der Exolyase-Aktivität (13).

Experimentelle Studien wurden an Tiermodellen wie Hamstern, Kaninchen, Schweinen, Hunden und Affen durchgeführt (12,22-27). Alle Studien bestätigten, dass Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase für das umgebende Gewebe, das Nervensystem und die Gefäßstrukturen deutlich weniger schädlich war als Chymopapain. Trotz seiner selektiven und milden enzymatischen Wirkung wurden in allen Tiermodellen unterschiedliche klinische Reaktionen erzielt. Zum Beispiel Takahashi et al. berichtete über ein günstiges Ergebnis mit Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase bei 59 Hunden mit Symptomen und Anzeichen einer zervikalen, thorakalen und lumbalen IDH (12). Sieben Tage nach der Injektion dieses Enzyms zeigten 45 von 48 Hunden verbesserte Symptome und Anzeichen. Bei neun Hunden, die 14 bis 36 Monate nach der Injektion beobachtet wurden, wurden nicht nur keine Nebenwirkungen beobachtet, sondern auch kein Wiederauftreten.

Klinische Anwendungen

In Anbetracht dieser Ergebnisse wurden klinische Studien der Phasen 1-3 in Japan durchgeführt. In: Matsuyama et al. berichtete Ergebnisse von Studien der Phasen 2 und 3 zur Chemonukleolyse mit Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase zur Behandlung der lumbalen IDH (Clinical Trial Registration No.: NCT00634946) (11). In dieser Studie erhielten insgesamt 194 Patienten drei verschiedene Dosen Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase (1,25, 2.5 oder 5 U) oder Placebo-Injektionen, und die Schmerzintensität wurde unter Verwendung einer 100-mm-visuellen Analogskala (VAS) gemessen (0 mm für „keine Schmerzen“ und 100 mm für „schlimmste jemals erlebte Schmerzen“). Die mittlere Veränderung der schlimmsten Beinschmerzen von Studienbeginn bis Woche 13 betrug -31,7 mm (Placebo), -46,7 mm (1,25 U), -41,1 mm (2,5 U) und -47,6 mm (5 U). Die Unterschiede waren in Woche 13 in den Gruppen 1, 25 U (P = 0, 03) und 5 U (P = 0, 01) im Vergleich zur Placebogruppe signifikant. Kein Patient starb oder entwickelte Anaphylaxie oder neurologische Folgen. Die Dosis-Wirkungs-Verbesserung der schlimmsten Beinschmerzen in Woche 13 war nicht signifikant (P = 0,14). Die Autoren schlugen daher die empfohlene klinische Dosis von Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase als 1,25 U vor. berichtete über die Ergebnisse von Phase-3-Studien zur Chemonukleolyse mit Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase zur lumbalen IDH-Behandlung (28). In dieser Studie erhielten 163 Patienten Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase (1,25 U) oder Placebo-Injektionen, und die Schmerzintensität wurde mit einem 100-mm-VAS gemessen. Die mittlere Veränderung der schlimmsten Beinschmerzen von Studienbeginn bis Woche 52 betrug -42,3 mm (Placebo) und -54 mm.2 mm (Chondroitinsulfat ABC Endolyase). Der Unterschied war in Woche 52 in der Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase-Gruppe (P = 0, 01) im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant. In der Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase-Gruppe wurden häufig Rückenschmerzen, modische Typ-1-Veränderungen und eine Abnahme der Bandscheibenhöhe ohne klinisch relevante Konsequenzen berichtet.

In Japan wurde Chondroitinsulfat ABC Endolyase (HERNICORE®, Seikagaku Corporation, Tokio, Japan) im August 2018 zur Behandlung von lumbaler IDH freigegeben. Um unerwartete unerwünschte Ereignisse zu vermeiden, wurde die erste Freisetzung nur Krankenhäusern mit umfassender Erfahrung in der Behandlung von lumbalem IDH zur Verfügung gestellt. Darüber hinaus beschränkte sich die Indikation auf enthaltene IDHs (subligamentöse Extrusion), ausgenommen Protrusion. Nicht enthaltene IDHs (transligamentous Extrusion and Sequestration) wurden aufgrund des Risikos einer Enzymleckage und der geringen therapeutischen Wirkung im sequestrierten NP-Fragment von der Indikation ausgeschlossen. Gegenwärtig wird die Chemonukleolyse mit Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase nur bei Patienten mit Radikulopathie angewendet, die gegen konventionelle konservative Behandlungen resistent sind.

Injektionsverfahren

Die Patienten wurden vorsichtig in Bauchlage gebracht. Während des Eingriffs wurde ein Fluoroskop in der Mitte des Operationstisches platziert, um eine geeignete Nadelpositionierung sicherzustellen (Abbildung 2A). Bei eingeschränkter Fluoroskopbewegung wurde häufig eine Beckenkippung verwendet, um den Bandscheibenraum und die Nadelbahn zu bestätigen (ähnlich der lateralen Liegeposition). Nach Markierung der Hauteintrittsposition wurde die Haut desinfiziert und mit einem OP-Tuch abgedeckt. Unter örtlicher Betäubung wurde eine 22-Gauge-Wirbelsäulennadel mit Stilett unter Verwendung eines posterolateralen Ansatzes von der gegenüberliegenden Seite der Radikulopathie in die Mitte des Bandscheibenraums eingeführt (Abbildung 2B). Die Position der Nadelspitze wurde mit einer posterolateralen fluoroskopischen Ansicht während des Einführens bestätigt. Die endgültige Spitzenposition (das Zentrum von NP) wurde sowohl durch eine anteroposteriore als auch durch eine laterale fluoroskopische Ansicht bestätigt. Die Verwendung von Kontrastmittel war während des gesamten Prozesses verboten. Der Mandrin wurde herausgezogen und 1,25 U lyophilisiertes Chondroitinsulfat ABC Endolyase gelöst in 1,2 ml Kochsalzlösung injiziert. Um auf unerwartete unerwünschte Ereignisse wie Anaphylaxie zu reagieren, wurde vor der Injektion eine intravenöse Leitung eingerichtet und 30 Minuten vor den oben genannten Verfahren ein Antibiotikum verabreicht. Die Patienten wurden am Injektionstag ins Krankenhaus eingeliefert.

Abbildung 2 Injektionsverfahren für Chondroitinsulfat ABC Endolyase. (A) Haltung des Patienten und Positionierung des Fluoroskops; (B) Eine 22-Gauge-Spinalnadel wird über den posterolateralen Ansatz von der gegenüberliegenden Seite der Radikulopathie eingeführt. (C) Während des Einführens wird die Position der Nadelspitze durch eine posterolaterale fluoroskopische Ansicht bestätigt; (D) Die endgültige Spitzenposition wird durch eine anteroposteriore fluoroskopische Ansicht bestätigt.

Repräsentativer Fall

Ein repräsentativer Fall, der mit Chemonukleolyse unter Verwendung von Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase behandelt wurde, ist in Abbildung 3 dargestellt. Dieser 33-jährige Mann hatte Schmerzen im linken Bein (L5-Dermatom), die 3 Monate vor dem Besuch unserer Ambulanz begonnen hatten. Die neurologische Untersuchung ergab keine offensichtliche Muskelschwäche. Die lumbale T2-gewichtete Magnetresonanztomographie (MRT) ergab eine zentrale L4 / 5-lumbale IDH (Abbildung 3A). Die Linderung der Beinschmerzen nach Injektion von Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase trat allmählich über einen Zeitraum von 2 Wochen auf und war mit neu entwickelten Rückenschmerzen verbunden. Die MRT, die 2 Monate nach der Injektion durchgeführt wurde, ergab eine Verringerung der lumbalen IDH (Abbildung 3B) sowie eine Verringerung der Bandscheibenhöhe. In: Brandner et al.der aus präoperativen und postoperativen Röntgenaufnahmen berechnete Bandscheibenindex ergab, dass der vordere Brandner et al.der Disc-Index war von 0,375 auf 0,195 gesunken (29). Diese Änderung war zuvor allgemeiner Verlauf für die Chemonukleolyse berichtet. Klinisch klagte der Patient 3 Monate nach der Injektion über einen neu entwickelten persistierenden Hexenschuss. Diese Art von Hexenschuss wurde bereits in früheren Phasenstudien berichtet (11,28). Da der Schmerz durch Medikamente kontrolliert werden konnte, wurde der Patient ambulant beobachtet.

Abbildung 3 Ein repräsentativer Fall der Chemonukleolyse mit Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase. Magnetresonanzbilder vor der Injektion (A, B) und nach der Injektion (D, E). Gezeigt werden sagittale (A, D) und axiale (B, E) T2-gewichtete Magnetresonanzbilder. Präinjektion (C) und Postinjektion (F) Seitenansicht von Röntgenaufnahmen sind ebenfalls gezeigt. Beachten Sie, dass Röntgenaufnahmen vor und nach der Injektion eine reduzierte Bandscheibenhöhe (Pfeile) nach Injektion von Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase zeigten.

Diskussion

Theoretisch scheint die Chemonukleolyse die bestmögliche Strategie für die Behandlung von zervikaler und lumbaler IDH zu sein. Obwohl zwei Enzyme (Chymopapain und Kollagenase) zuvor in klinischen Umgebungen verwendet wurden (1,7), wurden schwere unerwünschte Ereignisse wie Anaphylaxie, Blutungen und neurologische Komplikationen berichtet (11-16). Daher wurde Proteus vulgaris Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase zu Beginn der experimentellen Studien ausführlich auf ihre Wirkung auf Nervengewebe, Blutgefäße und andere umgebende Strukturen (z., gelbes Band und Endplatte) (12,22-27). Alle Studien ergaben, dass Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase deutlich weniger Schäden verursachte als Chymopapain, außer bei KNOCHEN und Knorpel. Kato et al. mikroskopisch beobachtete Veränderungen im Gelenkknorpel nach der Injektion von Chondroitinsulfat ABC Endolyase (22,27). Sie fanden heraus, dass die Veränderungen milder waren als bei Chymopapain und dass es möglich war, Chondrozyten nach Injektion von Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase zu regenerieren. Diese Befunde wurden sogar bei Verwendung des 4-8-fachen der klinisch verwendeten Dosis beobachtet. Aus dieser Perspektive kann Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase als matrixspezifisches Enzym definiert werden, das eine normale NP-Reproduktion ermöglicht (22,24,27).

Andererseits haben placebokontrollierte Studien bestätigt, dass bei sieben Patienten in der Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase-Gruppe während der 52-wöchigen Beobachtung unerwünschte Ereignisse auftraten (abnormale Leberfunktion, Bandscheibenprotrusion, Pneumothorax, Hämorrhoiden, Uterusleiomyom, lumbale Radikulopathie und Rückenschmerzen), die jedoch alle abgeklungen oder verbessert waren (11,28).

Das Injektionsverfahren spielt auch eine wichtige Rolle bei der sicheren Behandlung. Obwohl Tiermodelle gezeigt haben, dass die epidurale Injektion von Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase das umgebende Gewebe nicht verletzte (22), sollte das Austreten in den Epiduralraum minimiert werden, um unerwünschte Ereignisse zu vermeiden. Daher verwendeten wir relativ feine Nadeln (22 Gauge), die von der gegenüberliegenden Seite der Radikulopathie eingeführt wurden. Darüber hinaus wurden nicht enthaltene IDHs (transligamentöse Extrusion und Sequestrierung) von der Indikation ausgeschlossen, um ein Austreten von Rissen am Annulus fibrosus zu verhindern. Wir haben bereits ungefähr 30 Patienten mit Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase-Injektion behandelt, und es wurde kein unerwünschtes Ereignis beobachtet. Um eine Anaphylaxie bei der zweiten Injektion zu verhindern, stellen wir dem Patienten eine Bescheinigung über die Injektion von Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase zur Verfügung und weisen den Patienten auf das Risiko einer Anaphylaxie hin.

Schlussfolgerungen

Die Verwendung von Chondroitinsulfat-ABC-Endolyase in der Chemonukleolyse beginnt gerade erst. Frühere Studien und klinische Studien haben seine Sicherheit und Wirksamkeit bei der lumbalen IDH-Behandlung bestätigt. Weitere klinische Erfahrungen können den am besten geeigneten IDH-Typ und das Patientenprofil für diese Behandlung klären. Eine Erweiterung der Indikation für einen Bandscheibenvorfall wird ebenfalls in naher Zukunft erwartet.

Danksagung

Wir danken der Seikagaku Corporation für die Bereitstellung eines Originalbildes für die 1. Illustration. Wir danken auch den Mitarbeitern des Operationssaals für ihre technische Unterstützung, den Mitarbeitern der Krankenakten, die bei der Erfassung von Patientendaten geholfen haben, und den Mitarbeitern der Radiologie-Abteilung für die Aufzeichnung von Röntgenaufnahmen und MRT-Daten. Diese Arbeit wurde teilweise durch ein Stipendium der Iwai Medical Foundation unterstützt.

Fußnote

Interessenkonflikte: Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklären.

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