4.02.4.1.3 Multivariate statistische Prozesskontrolle
Da die chemischen Reaktoren und Prozessanlagen in der pharmazeutischen Industrie mit einer großen Anzahl von Sensoren ausgestattet sind, stehen Verfahrenstechniker und Prozesschemiker vor der Herausforderung, die Komplexität mehrerer Quellen, mehrerer Formate und eines beispiellosen Informationsflusses zu bewältigen. Digitale Signale von einfachen Sensoren wie Temperatur-, Druck- oder pH-Sonden werden nun durch spektroskopische Signale von PAT-Systemen oder direkte analytische Messungen von Online-Chromatographiesystemen ergänzt.66,87-88 Die Pharmaindustrie befindet sich in einem bedeutenden digitalen Wandel, der neue Arbeitsweisen vorantreibt und eine neue integrierte Dateninfrastruktur zur Unterstützung komplexerer Mess- und Steuerungssysteme erfordert. Um die Investition in eine derart komplexe integrierte Infrastruktur von Sensoren und Anlagensteuerungssystemen zu rechtfertigen, ist es wichtig sicherzustellen, dass wirksame Methoden implementiert werden, die die Informationen der Sensoren in umsetzbare Ergebnisse umwandeln. Solche Methoden werden zu einer konstanten Produktqualität und erheblichen finanziellen Vorteilen für die Produktionsanlage führen, die in fortschrittliche Analyselösungen investieren wird, die der Qualität ihrer Dateninfrastruktur entsprechen.
Die multivariate statistische Prozesskontrolle ist ein Element des Ökosystems der fortgeschrittenen Analytik und existiert seit über zwei Jahrzehnten. Es bietet einen effektiven Ansatz, um alle relevanten Sensorinformationen aus einer Produktionslinie in ein mathematisches Modell einzuspeisen, das die große Anzahl einzelner Sensorsignale in einen reduzierten Dimensionalitätsraum (latent Variable Space) projiziert. Dies wiederum erleichtert die Interpretation der Prozessentwicklung, indem entweder angepasst wird, dass eine neue Charge wie erwartet voranschreitet, oder Abweichungen vom normalen Verhalten identifiziert werden, die zu einer Prozessdrift in Richtung eines Produkts von schlechter Qualität führen können.
Das Konzept der MSPC-Modelle wurde weiter oben in diesem Artikel (Abschnitt Multivariate statistische Prozesssteuerungssysteme (MSPC)) ausführlicher beschrieben. Der Schwerpunkt wird daher auf der Anwendung solcher überwachten Methoden liegen, um einen jüngsten Trend in der pharmazeutischen Industrie zu unterstützen, nämlich den Übergang vom Batch-Prozess zur kontinuierlichen Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen (API). Die Durchführung solcher chemischen Prozesse im Fließmodus hat in den letzten zehn Jahren erhebliche Fortschritte gemacht89-90 und schreitet nun zum Produktionsmaßstab voran.91 Die Integration mehrerer chemischer Schritte in eine einzige kontinuierliche Verarbeitungseinheit bietet mehrere wichtige Vorteile in Bezug auf die Fertigungsfläche, die Reduzierung des Bestands an chemischen Zwischenverbindungen und die Verringerung des Risikos von Scale-Up-Aktivitäten.
Aufgrund des klar definierten mechanistischen Rahmens für Kinetik, Massenbilanz und Thermodynamik, der auf gut kontrollierte Geräte übertragen werden kann, wird erwartet, dass die kontinuierliche Herstellung von pharmazeutischen Inhaltsstoffen konsistent Material von hoher Qualität und Konsistenz produziert. Ein solches mechanistisches Framework ist eine sehr solide Unterstützung für die Prozessentwicklung und Prozessoptimierung. Es ist jedoch wichtig zu verstehen, dass nicht alle Prozessbedingungen oder Fehlermodi aus den Gleichungen des ersten Prinzips modelliert werden können und das mechanistische Verständnis — und die damit verbundene parametrische Steuerung — durch eine breitere empirische Überwachungslösung ergänzen, die erhebliche Vorteile bietet, um neuartige Fehlermodi oder frühe Anzeichen eines Geräteausfalls zu identifizieren. MSPC ist eine besonders gut geeignete überwachte Methodik für solche Aufgaben aufgrund seiner inhärenten Fähigkeit, mehrdimensionalen Datenraum zu handhaben und subtile Variationen in einer Prozesssignatur zu erkennen, einschließlich Änderungen der Kovarianz zwischen Prozessvariablen, die mit einem univariaten Ansatz sehr schwer zu identifizieren wären.
In ihrem Artikel über „Fortschritte in der kontinuierlichen Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen (API): Echtzeitüberwachung mit multivariaten Tools“ Dumarey et al.92 präsentieren eine Anwendung der PCA-basierten multivariaten Modellierung, die auf einer kontinuierlichen Prozessplattform im Pilotmaßstab implementiert ist und fünf aufeinanderfolgende chemische Schritte integriert. Insgesamt 40 Prozessparameter von Sensoren wie Temperatur der Reaktoren, Temperatur des Wärmeträgerfluids, Druck, Durchfluss, Pumpendrehzahl, aber auch Leitfähigkeit wurden an fünf Positionen über die Linie gemessen. Ein PCA-Modell wurde über ein 2-h-Verarbeitungsfenster erstellt, in dem der Prozess mit einer Zeitauflösung von 20 s für jeden Prozessparameter unter Kontrolle stand. Die Autoren hoben die Tatsache hervor, dass das PCA-Modell eine geringe Varianz von 10%, 4% und 3% für die drei ersten PC erfasste, was auf ein begrenztes Maß an strukturierten Informationen über die 2 h Verarbeitungszeit hinweist, die zum Erstellen des Modells verwendet wurde. Dies wird durch die Tatsache rationalisiert, dass kontinuierliche Prozesse streng kontrolliert werden und die Variabilität über die Zeit gering ist, insbesondere über ein kurzes 2-h-Prozessfenster, in dem eine begrenzte Variabilität gemeinsamer Ursachen aufgetreten wäre. Es wurde jedoch gezeigt, dass die strukturierten Informationen über die drei PC wissenschaftlich fundiert waren und die erwartete Clusterbildung auf die erwarteten Interkonnektivitäten der Prozessvariablen ausrichteten. Obwohl von solchen Modellen inhärent erwartet wird, dass sie ein geringes Maß an strukturierten Informationen aus dem Trainingssatz erfassen, zeigen sie dennoch eine Empfindlichkeit gegenüber Abweichungen von der erfassten Struktur des Modells. Darüber hinaus wird erwartet, dass neue Variabilitätsmuster, die nicht vom Modell erfasst werden und während der Überwachungsphase auftreten können, durch die Modelldiagnose (Hotellings T2- und Q-Residuen) identifiziert werden, die kritische Modellausgaben sind, die in die Überwachungs- und Diagnosephase einer solchen Modellbereitstellung einbezogen werden müssen.
Das Modell wurde als multivariates Werkzeug zur Überwachung potenzieller Prozessabweichungen in Echtzeit verwendet, um Einblicke in Prozessabweichungen oder Probleme mit der Anlagenleistung zu erhalten. Während einer der Entwicklungskampagnen zeigte die Modelldiagnostik Abweichungen von ihren vordefinierten Grenzen an (zunächst im Modellrest, wenige Minuten später im T2 des Hotels). Die Ursachenanalyse wurde sofort durchgeführt, indem die Modellbeiträge abgefragt wurden, die auf eine Erhöhung der Drehzahl einer der Pumpen in der Leitung hinwiesen. Da die Auswirkungen auf die Durchflussmenge, also die tatsächliche Fördermenge der Pumpe, zu diesem Zeitpunkt nicht sichtbar waren, wurde kein Alarm ausgelöst. Beachten Sie, dass erwartet wird, dass die von den Pumpen in einem kontinuierlichen Produktionssystem gelieferte Durchflussrate direkt mit der Produktqualität zusammenhängt, da die Variation des Durchflusses die Verweilzeit des Materials in der Leitung und damit den Reaktionsabschluss beeinflusst. Alarme würden typischerweise an der Durchflussrate aufgrund ihrer Kritikalität für die Produktqualität implementiert. Der in diesem Beispiel identifizierte Pumpenausfall hätte zu einer kontinuierlichen Erhöhung der Pumpendrehzahl geführt, um die durch das Prozessrezept festgelegte Zieldurchflussrate beizubehalten. Zu dem Zeitpunkt, zu dem der Prozessfluss beeinträchtigt würde, wird erwartet, dass die Pumpe vollständig ausgefallen ist oder kurz davor steht, was zu direkten Auswirkungen auf die Produktqualität führt und daher bestenfalls eine Vorwärtsabweichung des Prozesses in den Abfallstrom oder möglicherweise eine Kontamination des im Aufnahmebehälter gesammelten Endmaterials mit erheblichen finanziellen Auswirkungen für die Produktionsanlage auslöst. Die Sichtbarkeit einer solchen Atypizität des Gerätebetriebs zu Beginn des Problems gibt dem Engineering-Team wertvolle Zeit, um das Geräteproblem anzugehen, bevor es sich direkt auf die Produktqualität auswirkt. In diesem Beispiel ist es sinnvoll, einen kontrollierten Übergang zu einer Reservepumpe zu erwarten, wobei der Prozessfluss über die Leitung aufrechterhalten wird, während die Hauptpumpe repariert wird.
Multivariate Modelle, die auf Zeitreihendaten basieren, bieten einen relevanten Ansatz, um der Komplexität des zunehmenden Informationsflusses von Produktionsanlagen gerecht zu werden. Der Standardansatz, der darin besteht, den Trend kritischer Prozessparameter (CPP) zu fokussieren oder eine große Anzahl einzelner Sensorinformationen auf einem Kontrollraumbildschirm zu überlagern, ist nicht effektiv bei der Erfassung unerwarteter, spezieller Prozessschwankungen. Obwohl es noch einige Arbeiten gibt, um die Rolle solcher Modelle in der Produktkontrollstrategie zu definieren — in der Regel immer noch basierend auf CPP—Grenzwerten und Endprodukttests -, ist es wichtig, die richtige Positionierung zu finden, die umsetzbare Schritte auf der Grundlage der von solchen Modellen generierten Informationen ermöglicht, ohne die Last der vollständigen Modellvalidierung, die die Einführung einer solchen Technologie gefährden, verlangsamen und möglicherweise verhindern könnte. Im Zuge der fortschreitenden Digitalisierung der Produktionsanlagen sollte MSPC eine zentrale Rolle im Advanced Analytics-Ökosystem spielen, um die Investition in eine große Anzahl von Messsensoren zu maximieren. Eine solche Methodik hat in der Tat die Fähigkeit, die erwartete Qualität des Produkts zu gewährleisten und gleichzeitig die Betriebskosten zu senken, die für Produktionsanlagenmanager so kritisch sind.