Muskel
Im Jahr 2001 wurde Cerivastatin wegen einer hohen Inzidenz von Rhabdomyolyse und damit verbundenen Todesfällen vom Markt genommen. Heute wissen wir, dass schwerwiegende muskelbedingte Nebenwirkungen mit den auf dem Markt verbleibenden Statinen selten sind. Auf der Grundlage von Befunden aus 21 randomisierten klinischen Studien mit einer Nachbeobachtungszeit von 180.000 Personenjahren unter Statintherapie oder Placebo trat bei 5 Patienten pro 100.000 Personenjahre eine Myopathie (Muskelsymptome plus ein Anstieg der Serumkinase um das ≥10-fache des ULN) und bei 1,6 Patienten pro 100.000 Personenjahre eine Rhabdomyolyse auf (Placebo-korrigiert).164 Die AERS-Datenbank ergab eine Melderate von 0,3 bis 2,2 Fällen von Myopathie und 0,3 bis 13,5 Fällen von Rhabdomyolyse pro 1 Million Statinverordnungen.168 Nach einer Analyse einer großen administrativen Managed-Care-Schadendatenbank, die einer realen Schätzung des Ausmaßes dieses Problems am nächsten kommen könnte, traten 0,6 bis 1,2 Fälle von hospitalisierter Rhabdomyolyse pro 10.000 Personenjahre Therapie mit einem Statin auf. Diese Informationen sind in Tabelle 22-12 zusammengefasst. In dieser Analyse war Cerivastatin mit einer Melderate von 8,4 hospitalisierten Rhabdomyolyse-Fällen pro 10.000 Personenjahre assoziiert.169
Muskeltoxizität mit Statinen ist ein Klasseneffekt, aber es kann Unterschiede in den Raten der schweren Muskeltoxizität für verschiedene Statine geben. Unter Berücksichtigung nur großer randomisierter klinischer Outcome-Studien wurde die Pravastatin-Therapie bei den 19.768 über 5 Jahre untersuchten Patienten nicht mit einem Fall von Rhabdomyolyse in Verbindung gebracht.115, 170, 171 Umgekehrt führte Simvastatin bei 0, 1% der 2265 Patienten, die in der A- bis Z-Studie 2 Jahre lang 80 mg Simvastatin erhielten, zu einer Rhabdomyolyse.172 Die Verschreibungsinformationen für Simvastatin berichten von einer 0,5% igen Rate von Myopathie / Rhabdomyolyse bei 80 mg täglich.7
Das häufigste muskelbedingte unerwünschte Ereignis bei Statinen sind Myalgien, die im Allgemeinen Muskelschmerzen, Schmerzen oder Schwäche bedeuten. In klinischen Studien wurden bei etwa 3% bis 15% der Patienten, die eine Statintherapie erhielten, Myalgien mit oder ohne CK-Erhöhung berichtet. Häufig sind die Berichte über Myalgien mit Statinen in klinischen Studien die gleichen oder nur geringfügig mehr als bei Patienten, die Placebo erhielten.163,164 Trotz des Fehlens einer starken Assoziation mit der Statintherapie ist das Auftreten von Myalgien der häufigste Grund für Patienten (oder Angehörige der Gesundheitsberufe), die Therapie abzubrechen.
Der genaue Mechanismus der Skelettmuskeltoxizität im Zusammenhang mit Statinen ist unbekannt, scheint jedoch mit einer Unterbrechung der Muskelfunktion durch Statine in Zusammenhang zu stehen, die wahrscheinlich mit der Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch Statine zusammenhängt. Statine betreffen hauptsächlich Muskelfasern vom Typ 2 (mitochondrial arme). Dies deutet darauf hin, dass Statine ihre Muskeltoxizität durch eine Wirkung auf diese Zellen ausdrücken können. Eine Hypothese ist, dass Statine den Cholesteringehalt des Sarkolemms (Plasmamembran) von Skelettmuskelzellen senken, was zu Instabilität oder sogar zum Bruch einiger Muskelzellen führen kann.88 Ein Microarray von 14.500 gut charakterisierten Genen bei normalen Probanden, die eine Statintherapie erhielten und sich einer exzentrischen (muskelschädigenden) Übung unterzogen, hat eine Hochregulation von Genen des Ubiquitin-Proteasom-Signalwegs gezeigt, der beim Proteinabbau aktiv ist.173 Kürzlich identifizierte ein genomweiter Scan von 85 Probanden mit definitiver oder beginnender Myopathie und 90 Kontrollen, die alle täglich 80 mg Simvastatin erhielten, den rs4363657-Einzelnukleotidpolymorphismus, der sich innerhalb von SLCO1B1 auf Chromosom 12 befindet, als wahrscheinlichen Schuldigen der Myopathie. SLCO1B1 kodiert für OATP1B1, das Transportprotein, das die hepatische Aufnahme von Statinen reguliert.173a Dieser rs4363657-Polymorphismus tritt bei 15% der Bevölkerung auf. Bei den Betroffenen würden Statine nicht so frei in das Lebergewebe aufgenommen, wodurch der Statinspiegel im Blut erhöht würde. Bei Patienten mit diesem Polymorphismus würden andere Faktoren, die den Statin-Blutspiegel erhöhen, wie die Verwendung einer hohen Statindosis und Arzneimittelwechselwirkungen, die den normalen metabolischen Abbau eines Statins beeinträchtigen, das Risiko einer Myotoxizität erhöhen. In Zukunft werden wir möglicherweise Genotypisierungen durchführen, um diesen SLCO1B1-Polymorphismus zu erkennen und dadurch auf ein erhöhtes Myopathierisiko bei unseren Statin-Patienten aufmerksam zu machen. Bis dahin ist es wichtig, dass wir die Faktoren erkennen und begrenzen, die das Risiko einer Muskeltoxizität erhöhen (siehe Tabelle 22-13).
Einige Forscher haben spekuliert, dass ein Abfall des Ubichinonspiegels Myotoxizität verursachen kann. Statine stören die Bildung von Ubichinon (auch Coenzym Q10 genannt ), einem Nebenprodukt der Cholesterinsynthese (siehe Abb. 22-2). Ubichinon spielt eine wichtige Rolle bei der zellulären Energietransduktion des mitochondrialen Elektronentransportsystems, unterstützt die ATP-Synthese in der mitochondrialen Innenmembran und stabilisiert die Zellmembranen, wodurch die zelluläre Integrität und Funktion erhalten bleibt.
Da Ubichinon in LDL-Partikeln transportiert wird, sinken die Serumspiegel mit der Statintherapie zusammen mit dem LDL-Cholesterin, was diese Maßnahme zu einem schlechten Indikator für die Auswirkungen von Statinen auf den Muskelenergiestoffwechsel macht. Ein besseres Maß ist die Konzentration von CoQ10 in der Skelettmuskelzelle. Eine kürzlich durchgeführte Studie berichtete über eine Verringerung der Ubichinonspiegel von Muskelzellen mit Simvastatin 80 mg, jedoch nicht mit Atorvastatin 40 mg, trotz ähnlicher Senkungen des Cholesterinspiegels, was darauf hindeutet, dass dieser Effekt arzneimittel- und dosisabhängig sein kann.174 Bei Probanden mit den größten Reduktionen der Muskel-Ubichinonspiegel wurde auch eine Verringerung des mitochondrialen Atmungskettenenzyms und der Citratsynthase-Aktivität berichtet. Viele andere Studien an Menschen, denen Anfangsdosen von Statinen verabreicht wurden, konnten keine Verringerung der CoQ10-Spiegel im Skelettmuskel nachweisen. Tierstudien hatten ebenfalls widersprüchliche Ergebnisse.
Es gab widersprüchliche Ergebnisse zur Nützlichkeit der Verabreichung von Ubichinon an Patienten zur Vorbeugung oder Behandlung muskelbedingter Symptome. In einer Studie mit sehr hohen experimentellen Dosen von Lovastatin als Krebsbehandlung für 2,5 Jahre reduzierte die Supplementierung mit CoQ10 240 mg täglich die Häufigkeit von Myopathie nicht im Vergleich zu Probanden, die diese Ergänzung nicht erhielten.175 In einer anderen kleinen, aber gut konzipierten Studie wurden Statin-Patienten, die Myalgie hatten, randomisiert auf CoQ10 100 mg / Tag oder Vitamin E 400 IE / Tag. Die Schmerzwerte auf einer 10-Punkte-visuellen Analogskala wurden mit der CoQ10-Supplementierung von einem Mittelwert von 5,0 auf 3,0 reduziert, und die meisten Patienten hatten eine gewisse Verringerung ihres Schmerzwertes.176 Angesichts der Zweideutigkeit dieser Daten kann ein Coenzym-Q10-Mangel nicht als Ursache einer Statin-assoziierten Myopathie angesehen werden, und die Evidenz stützt auch nicht die Verwendung von Coenzym-Q10 zur Vorbeugung myopathischer Symptome. Nichtsdestotrotz gibt es keine bekannten Risiken im Zusammenhang mit einer CoQ10-Supplementierung, und daher kann eine Supplementierung mit 200 mg täglich bei Patienten versucht werden, die Myalgie entwickeln und sonst keine Statintherapie vertragen können. Einige Patienten können von einem Placebo-Effekt profitieren.177
Wie die Erhöhung der Lebertransaminase scheint sich die Muskeltoxizität auf die Blutkonzentration des Statins und nicht auf die LDL–cholesterinsenkende Wirksamkeit zu beziehen (Abb. 22-8). Zu den Risikofaktoren für das Auftreten einer Muskeltoxizität gehören daher Faktoren, die den Blutspiegel von Statinen erhöhen können, wie z. B. Erhöhung der Dosis, fortgeschrittenes Alter und Gebrechlichkeit, weibliches Geschlecht, Niereninsuffizienz, Leberfunktionsstörung, Hypothyreose und gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen mit pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Statinen, einschließlich Gemfibrozil und Wirkstoffen, die CYP3A4164,178 hemmen (Tabelle 22-13). Pravastatin unterliegt keinem Cytochrom-P450-Metabolismus und hat daher weniger wahrscheinlich als andere Statine pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Cytochrom-P450-Inhibitoren (z. B. Verapamil, Azol-Antimykotika).179 Andererseits ist Pravastatin wie andere Statine ein Substrat für OATP, das den Transport über Zellwände vermittelt und anfällig für Störungen durch Cyclosporin und andere Arzneimittel ist, die CYP3A4 hemmen.180
Die Myotoxizität liegt in einem Schweregradkontinuum von leichten Myalgien bis hin zu potenziell tödlichen Rhabdomyolysen. Die NLA Statin Safety Assessment Task Force empfiehlt keine routinemäßige Überwachung der CK-Spiegel. Stattdessen können CK-Spiegel verwendet werden, um Patienten zu bewerten, die Muskelsymptome melden. Statine sollten bei Patienten abgesetzt werden, die unerträgliche Muskelsymptome mit oder ohne CK-Erhöhung entwickeln und bei denen andere Ursachen ausgeschlossen wurden. Die Statintherapie (mit demselben oder einem anderen Wirkstoff) kann mit derselben oder einer niedrigeren Dosis wieder aufgenommen werden, sobald der Patient asymptomatisch ist, um die Reproduzierbarkeit der Symptome zu testen. Diese Empfehlungen sind in Tabelle 22-14 zusammengefasst.