Mit einer Reihe von therapeutischen Produkten, die endlich auf dem Markt sind und sich in laufenden klinischen Studien befinden, rückt die Zelltherapie allmählich in den Mittelpunkt der Immunonkologie. Der Fokus verlagert sich nun vom Nachweis, dass die Zelltherapie ein wichtiges Instrument im Kampf gegen Krebs ist, auf die Optimierung der Prozesse zur Herstellung von Produkten für Hunderte von Patienten, für verschiedene Bedingungen und zu einem vernünftigen Preis. Hier diskutieren wir einige der Wachstumsschmerzen der Branche und mögliche Lösungen.
In der Zelltherapie werden Zellen als Therapeutikum eingesetzt. Bei autologen Therapien werden die interessierenden Zellen, die vom Patienten gesammelt werden, bei Bedarf gentechnisch verändert, erweitert und wieder in denselben Patienten infundiert. Der gleiche Prozess tritt bei allogenen Therapien auf, aber hier werden die Zellen von einem histokompatiblen gesunden Spender gesammelt und in einen Patienten infundiert.
Die ersten Produkte, die auf den Markt kamen, haben Wirksamkeit bei flüssigem Krebs gezeigt. Zusätzlich zu den Produkten, die auf chimären Antigenrezeptor (CAR) -T-Zellen basieren, können T-Zellen, natürliche Killerzellen und Makrophagen genetisch modifiziert werden, um T-Zell-Rezeptoren zu exprimieren und Krebsantigene zu erkennen. Diese Produkte könnten die Sicherheit und Wirksamkeit verbessern und gleichzeitig auf solide Krebsarten anwendbar sein. Dieser Ansatz stellt jedoch aufgrund der dreidimensionalen Struktur und der verschiedenen Mechanismen der Immunevasion, die von der Tumormikroumgebung entwickelt werden, mehrere Herausforderungen dar. Kombinationstherapien, bei denen die Zelltherapie mit anderen Krebsbehandlungen (z. b. Chemotherapie oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren) werden derzeit untersucht.
Zur Verbesserung der Produktsicherheit wurden geeignete Protokolle zur Minderung von Toxizitäten im Zusammenhang mit der Produktverabreichung eingeführt, und Zelltherapieprodukte mit integrierten Abschaltmechanismen wurden entwickelt, um eine Graft-versus-Host-Erkrankung zu verhindern. Während die Zelltherapie ihre Anwendungen über die Immunonkologie hinaus erweitern will, wird das Feld auf systematische Ansätze und die Analyse großer Datensätze angewiesen sein, um jede Phase des Produktentwicklungslebenszyklus effizient zu unterstützen.
Autologe Therapien haben sich aus einem akademischen und klinischen Umfeld entwickelt, wobei die frühe Entwicklung in der Klinik stattfindet – oft unter Krankenhausbefreiung. Infolgedessen wurden mehrere Fertigungsprobleme von diesen Einstellungen geerbt, wie mangelnde Automatisierung und eine unterentwickelte Lieferkette. Aus diesem Grund ist die Aufrechterhaltung der Chain of Custody und Identität während des gesamten Herstellungsprozesses von entscheidender Bedeutung, da die Nichtdokumentation der Identität des Produkts für den Patienten tödlich sein kann. Dies erhöht auch die Notwendigkeit, logistische Herausforderungen anzugehen und geeignete Transportsysteme zu entwickeln.
Die Branche hat einen Modus operandi entwickelt, der den neuen Fertigungsanforderungen durch Skalierung der Abläufe gerecht wird. Die Produktion wird in unmittelbarer Nähe der Klinik gehalten, oft mit Fertigungssuiten am Standort des Krankenhauses oder in der Nähe. Eine enge Abstimmung mit der analytischen Unterstützung ist ebenfalls unerlässlich, um den Zeitaufwand für die Aktivitäten in den Bereichen Chemie, Herstellung und Kontrolle (CMC) zu reduzieren. Um die Zeiteffizienz zu erhöhen, wurde nun die Automatisierung eingesetzt, oft mit einer 24-Stunden-Produktion, die sieben Tage die Woche läuft, um mit der Produktionsleistung Schritt zu halten. Dies erfordert eine andere Herangehensweise an die Belegschaft, weg von klassischen Arbeitsmustern. Wir erwarten viel mehr Innovation in diesem Sektor mit der Weiterentwicklung automatisierter und geschlossener modularer Systeme für die Herstellung von Zelltherapien im Patientenmaßstab. Eine weitere Optimierung der Herstellungsprozesse wird die derzeitigen Engpässe überwinden und die erheblichen Kosten senken, die derzeit mit autologen Produkten verbunden sind.
Die Skalierung ist eine Alternative zur Skalierung, bei der die Fertigung zentralisiert und in großem Maßstab betrieben wird. Da einige Unternehmen ihre eigenen Produktionszentren mit CMC- und Qualitätssicherungsfunktionen an strategischen geografischen Punkten einrichten, entscheiden sich andere für eine Partnerschaft mit geeigneten Auftragsfertigungsunternehmen oder greifen auf Produktionszentren zu. Scaling up ist ein Modell, das mit allogenen Standardprodukten kompatibel ist, bei denen große Chargen zur Behandlung von Hunderten von Patienten hergestellt werden.
Zu diesem Zweck ist ein geeignetes Ausgangsmaterial von Vorteil, das in unbegrenzten Mengen verfügbar ist, mit allen Haplotypen kompatibel ist und allen Indikationen zugänglich ist. Das Konzept der Erzeugung einer hypoimmunogenen universellen Spenderzelle, die als Ausgangsmaterial verwendet werden kann, durch Differenzierung induzierbarer pluripotenter Stammzellen (iPSCs) wurde von einer Reihe von Unternehmen verfolgt. Da sich iPSCs unbegrenzt teilen können, könnten sie das reichlich vorhandene Ausgangsmaterial liefern, das für die Herstellung großer Zelltherapie-Chargen erforderlich ist.
Alternativ könnte eine Quelle für Ausgangsmaterial aus dem Prozess der zellulären Transdifferenzierung stammen. Durch die Identifizierung wichtiger regulatorischer Schalter wie Transkriptionsfaktoren ist es möglich, jeden menschlichen Zelltyp in einen anderen umzuwandeln, ohne ein pluripotentes Stammzellstadium durchlaufen zu müssen.1 Zeigt Ansätze wie diese (z.B. Mogrify) identifizieren und ordnen Transkriptionsfaktoren systematisch durch groß angelegte Datenanalyse und Bioinformatik der nächsten Generation, die dann viral abgegeben werden können, um eine schnellere und effizientere Zelldifferenzierung oder Zellumwandlung (z. B. Fibroblasten in T-Zellen) voranzutreiben. Die Optimierung der Zellumwandlung auf diese Weise hat das Potenzial, ‚unendliche Mengen‘ an Ausgangsmaterial bereitzustellen, das nicht nur für Zelltherapien, sondern auch für die regenerative Medizin geeignet ist. Computergestützte Ansätze und die Analyse großer Datensätze sind ein wesentlicher Vorteil bei der Weiterentwicklung der Zelltherapie.
Durch innovative Lösungen werden wir sehen, wie die aktuellen Wachstumsschmerzen bei der Herstellung von Zelltherapien überwunden werden und eine neue Generation von Produkten geliefert wird, die mehr Sicherheit und Wirksamkeit für eine größere Anzahl von Patienten bieten.
Seit ihrer Promotion in molekularer Immunologie am UCL im Jahr 2006 hatte Alessandra De Riva verschiedene Positionen im öffentlichen und privaten Sektor inne. Derzeit ist sie Director of Process Development bei Mogrify, einem Biotech-Unternehmen, das sich auf die Entwicklung skalierbarer Zelltherapien der nächsten Generation konzentriert.