The endogenous cannabinoid (CB) (endocannabinoid) signaling system is involved in a variety of (patho)physiological processes, primarily by virtue of natural, arachidonic acid-derived lipids (endocannabinoids) that activate G protein-coupled CB1 and CB2 receptors. Ein hyperaktives Endocannabinoid-System scheint zur Ätiologie mehrerer Krankheitszustände beizutragen, die eine erhebliche globale Bedrohung für die menschliche Gesundheit darstellen. Folglich wachsendes Interesse umgibt das Design und die Profilierung von Rezeptor-gezielten CB-Antagonisten als Pharmakotherapeutika, die die Endocannabinoid-Übertragung für einen heilsamen Gewinn abschwächen. Experimentelle und klinische Beweise unterstützen das therapeutische Potenzial von CB1-Rezeptorantagonisten zur Behandlung von Übergewicht / Adipositas, Adipositas-bedingten kardiometabolischen Störungen und Drogenmissbrauch. Labordaten deuten darauf hin, dass CB2-Rezeptorantagonisten wirksame immunmodulatorische und möglicherweise entzündungshemmende Medikamente sein könnten. Ein CB1-Rezeptorantagonist / inverser Agonist, Rimonabant, hat sich als erstes Medikament seiner Klasse herausgestellt, das außerhalb der USA zur Gewichtskontrolle zugelassen ist. Ausgewählte Folgemittel (Taranabant, Otenabant, Surinabant, Rosonabant, SLV-319, AVE1625, V24343) wurden ebenfalls in der Klinik untersucht. Der Marktrückzug von Rimonabant in der Europäischen Union und die Aussetzung der laufenden Entwicklungsprogramme von Rimonabant, Taranabant und Otenabant haben jedoch einige nachteilige klinische Nebenwirkungen (insbesondere Übelkeit und psychiatrische Störungen) von CB1-Rezeptorantagonisten / inversen Agonisten hervorgehoben. Neuartige CB1-Rezeptorliganden, die peripher gerichtet sind und / oder einen neutralen Antagonismus aufweisen (letzterer beeinflusst die konstitutive CB1-Rezeptorsignalisierung nicht), können den Nutzen von CB1-Rezeptor optimieren Antagonisten bei gleichzeitiger Minimierung des Risikos. Tatsächlich scheinen CB1-rezeptorneutrale Antagonisten aus präklinischen Daten eine Wirksamkeit zu bieten, die mit der von Prototyp-CB1-Rezeptorantagonisten / inversen Agonisten vergleichbar oder besser ist, mit einer geringeren Neigung, Übelkeit auszulösen. Die fortgesetzte pharmakologische Profilerstellung als Auftakt zum First-in-Man-Test von CB1-Rezeptorantagonisten mit einzigartigen Targeting- / pharmakologischen Wirkweisen stellt eine aufregende translationale Grenze auf dem kritischen Weg zu CB-Rezeptorblockern als Arzneimittel dar.