BIO254:Chemoaffinität

Einleitung

Die Chemoaffinitätshypothese schlägt vor, dass Axone chemische Signale, die von Ziel-Matching-Zellen erzeugt werden, differentiell erkennen. Auf diese Weise verbinden sich Neuronen nur mit bestimmten Zellen oder Zellgruppen. Diese selektive Erkennung ist die Grundlage für den Aufbau funktioneller neuronaler Verbindungen. Die Chemoaffinitätshypothese wurde erstmals vom Neuropsychologen Roger Wolcott Sperry (20. August 1913 – 17. April 1994) vorgeschlagen und basiert auf klassischen Experimenten an Fröschen.

Als die Chemoaffinitätshypothese erstmals vorgeschlagen wurde, stand sie im Gegensatz zu einem konkurrierenden Modell namens Resonanzhypothese. Die Resonanzhypothese sagt unspezifische neuronale Verbindungen in frühen Entwicklungsstadien voraus. Funktionale Schaltungen werden durch aktivitätsabhängige Neuverdrahtung der anfänglichen zufälligen Verbindungen erstellt. Sowohl klassische als auch moderne Experimente scheinen die Chemoaffinitätshypothese gegenüber der Resonanzhypothese zu unterstützen, was sie zum am weitesten verbreiteten Modell der neuronalen Verdrahtung macht.

Frühe Experimente

In den frühen 1940er Jahren führte Roger Sperry eine Reihe von Experimenten über das visuelle System des Frosches durch. In seinen Experimenten wird das Auge eines Frosches von der ursprünglichen Verbindung zum Tektum getrennt und dann um 180o gedreht und erneut implantiert. Die retinalen Ganglienzellen sind in der Lage, Axone, die zurück zum Tektum projizieren, neu zu erzeugen und funktionelle Synapsen wiederherzustellen. Interessanterweise führte diese Drehung des Auges zu einer subjektiv umgekehrten Bildwelt für diese Frösche: Wenn sie von einer Fliege in ihrem oberen Gesichtsfeld angezogen werden, stürzt der Frosch immer nach unten. Dieses unangemessene Verhalten implizierte stark, dass sich der Frosch so verhält, als wäre seine gesamte visuelle Welt invertiert.

Diese Experimente führten zu dem Schluss, dass beim Durchtrennen der ursprünglichen optischen Verbindungen die sich regenerierenden Axone der Netzhaut an ihren ursprünglichen Ort im Tectum zurückwachsen und diese gut organisierten Verbindungen wiederherstellen. Basierend auf diesen Schlussfolgerungen schlug Sperry vor, dass räumliche Gradienten chemischer Signale, die von Tektalzellen exprimiert werden, diesen Prozess wahrscheinlich während der Entwicklung vermitteln. jede optische Faser und jedes tektale Neuron besaß chemische Hinweise, die ihren neuronalen Typ und ihre Position eindeutig bestimmten, und optische Fasern konnten diese Hinweise nutzen, um selektiv zu ihrer vorbestimmten Zielzelle zu navigieren. Diese Schlussfolgerung wurde anschließend zu einer allgemeinen Erklärung dafür formuliert, wie Neuronen während der Entwicklung gut organisierte Verbindungen bilden, und wurde als Chemoaffinitätshypothese bekannt.

Trophische Wechselwirkungen in der Chemoaffinität

Neurotrophe Signalisierung hat zwei Hauptfunktionen: 1) Bestimmung des Überlebens einer bestimmten Teilmenge von Neuronen aus einer anfänglich größeren Population und 2) Bildung und Aufrechterhaltung axonaler Verbindungen. Neuronen sind auf ein Minimum an trophischen Faktoren angewiesen, um zu überleben und ihre Zielverbindungen zu erhalten. Wenn die Chemoaffinitätshypothese besagt, dass Nervenzellen chemische Markierungen tragen, um ihre Konnektivität zu bestimmen, wo und wann werden diese chemischen Komponenten produziert? Trophische Faktoren werden von Zielgeweben synthetisiert und den sich entwickelnden Neuronen zur Verfügung gestellt, um ihren potenziellen axonalen Weg zu steuern. Darüber hinaus produzieren diese Ziele trophische Faktoren nur in begrenzten Mengen, so dass sich entwickelnde Neuronen um den verfügbaren Faktor konkurrieren müssen, um das Überleben zu erhalten (siehe Fire Together, Wire Together Abschnitt für mehr). Ein häufig untersuchtes trophisches Molekül, der Nervenwachstumsfaktor (NGF), ist ein Protein, das die obigen Annahmen darüber unterstützt, wie Axone von Zielsynapsen angezogen werden.

Rita Levi-Montalcini und Viktor Hamburger entdeckten NGF in den 1950er Jahren an der Washington University (später Nobelpreis). Ihre Experimente lieferten Hinweise darauf, dass Ziele eine wichtige Rolle bei der Bestimmung neuronaler Populationen spielen. In: Hamburger et al. entfernte eine Gliedmaßenknospe von einem Hühnerembryo, und in späteren embryonalen Stadien sah er eine auffallende Verringerung der Anzahl von Nervenzellen in den entsprechenden Portains des Rückenmarks, wo die Knospe entfernt wurde. Daher schien es, dass Neuronen im Rückenmark miteinander um eine begrenzte chemische Ressource am Ziel konkurrierten, da die ursprüngliche Menge an „Zielverbindung“ nach Amputation der Gliedmaßenknospe stark reduziert wurde. Neuronen, die gestorben wären, wurden dann jedoch gerettet, indem der trophische Zielfaktor manuell bereitgestellt wurde (in diesem Fall durch Transplantation einer Gliedmaßenknospe zurück in den Embryo). Zur Unterstützung dieser Idee führte das Hinzufügen einer zusätzlichen Gliedmaßenknospe zum Embyro zu einer ungewöhnlich großen Anzahl von motorischen Neuronen der Gliedmaßen. Levi-Montalcini verwendete dann einen Bioassay, um das Zielmolekül zu isolieren und zu charakterisieren: NGF.

Mehr als vier Jahrzehnte Arbeit in verschiedenen Labors haben gezeigt, dass NGF das Überleben von Zellen und das Wachstum von Neuriten (Der Begriff Neurit wird verwendet, um neuronale Zweige zu beschreiben, wenn unklar ist, ob es sich um Axone oder Dendriten handelt) zwischen zwei neuronalen Populationen vermittelt: sympathische und sensorische (eine Subpopulation) Ganglien. Beobachtungen der Wirkungen von NGF als chemotropes Molekül haben vier Kriterien definiert, die erfüllt sein müssen, bevor der Schluss gezogen werden kann, dass ein bestimmtes Molekül ein trophischer Faktor ist:

1.) Es gibt den Tod relevanter Neuronen in Abwesenheit dieses trophischen Faktors;

2.) Es gibt das Überleben eines Überschusses von Neuronen, wenn Niveaus dieses trophischen Faktors vergrößert werden;

3.) Es gibt Anwesenheit und Produktion dieses trophischen Faktors in neuronalen Zielen;

4.) Es gibt Rezeptoren für diesen trophischen Faktor in innervierenden Nervenenden.

Meyer, R. L., 1998, Roger Sperry und seine chemoaf_nity Hypothese, Neuropsychologie, 36, 957-980

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