Bewegung als Mittel zur Kontrolle niedriggradiger systemischer Entzündungen

Zusammenfassung

Chronische nichtübertragbare Krankheiten (CNCDs), zu denen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einige Krebsarten wie Darmkrebs, Brustkrebs und Typ-2-Diabetes gehören, erreichen weltweit epidemische Ausmaße. Es ist jetzt klar geworden, dass eine niedriggradige chronische Entzündung eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese der meisten CNCDs spielt. Angesichts der Tatsache, dass regelmäßige Bewegung Schutz vor allen Todesursachen bietet, vor allem durch Schutz vor Atherosklerose und Insulinresistenz, schlagen wir vor, dass Bewegung einige ihrer positiven gesundheitlichen Auswirkungen ausüben kann, indem sie entzündungshemmende Wirkungen hervorruft. Vor kurzem wurde IL-6 als erstes Myokin eingeführt, definiert als Zytokin, das durch Kontraktion der Skelettmuskelfasern produziert und freigesetzt wird und seine Wirkung in anderen Organen des Körpers ausübt. Wir schlagen vor, dass der Skelettmuskel ein endokrines Organ ist und dass Myokine an der Vermittlung der vorteilhaften Wirkungen gegen CNCDs beteiligt sein können, die mit geringgradigen Entzündungen verbunden sind.

1. Einleitung

Chronische nichtübertragbare Krankheiten (CNCDs), zu denen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (hauptsächlich Herzkrankheiten und Schlaganfall), einige Krebsarten, chronische Atemwegserkrankungen und Typ-2-Diabetes gehören, betreffen Menschen aller Nationalitäten und Klassen und erreichen weltweit epidemische Ausmaße .

CNCDs verursachen weltweit den größten Anteil an Tod und Behinderung und machen rund 60% aller Todesfälle weltweit aus. Ungefähr 80% der Todesfälle durch chronische Krankheiten treten in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen auf und machen 44% der vorzeitigen Todesfälle weltweit aus. Es wird geschätzt, dass die Zahl der Todesfälle durch diese Krankheiten doppelt so hoch ist wie die Zahl der Todesfälle, die auf eine Kombination von Infektionskrankheiten (einschließlich HIV / AIDS, Tuberkulose und Malaria), mütterlichen und perinatalen Zuständen und Mangelernährung zurückzuführen sind .

Aus historischer Sicht wurde eine Entzündung als natürliche Wirtsantwort auf eine akute infektiöse Episode angesehen, während eine chronische Entzündung als Zeichen einer chronischen Infektion angesehen wurde. Es ist nun klar geworden, dass eine niedriggradige chronische Entzündung eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese der meisten nichtübertragbaren Krankheiten spielt. Die Rolle der Entzündung sowohl bei der Pathogenese der Atherosklerose als auch als Schlüsselfaktor für die Insulinresistenz wird zunehmend gewürdigt . Eine Reihe von Studien haben einen Zusammenhang zwischen einer niedriggradigen systemischen Entzündung einerseits und Atherosklerose und Typ-2-Diabetes andererseits bestätigt .

Körperliche Inaktivität wurde als stärkerer Prädiktor für diese chronischen Krankheiten identifiziert als Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes und Fettleibigkeit für die Gesamtmortalität . Darüber hinaus scheint regelmäßige körperliche Aktivität unabhängig von Fettleibigkeit vor vorzeitigem Tod zu schützen .

Regelmäßige körperliche Aktivität bietet Schutz vor und kann als Behandlung für eine Vielzahl von chronischen Krankheiten im Zusammenhang mit geringgradigen Entzündungen nützlich sein . Die schützenden Wirkungen regelmäßiger Bewegung gegen Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Typ-2-Diabetes, Darmkrebs und Brustkrebs wurden ausführlich untersucht .

Jüngste Befunde zeigen, dass körperliche Aktivität einen Anstieg der systemischen Spiegel einer Reihe von Zytokinen mit entzündungshemmenden Eigenschaften induziert und der Skelettmuskel kürzlich als endokrines Organ identifiziert wurde, das Zytokine produziert und freisetzt (auch Myokine genannt) .

Die Entdeckung des kontrahierenden Muskels als zytokinproduzierendes Organ eröffnet ein neues Paradigma; Skelettmuskel ist ein endokrines Organ, das durch Kontraktion die Produktion und Freisetzung von Myokinen stimuliert, die den Stoffwechsel beeinflussen und die Zytokinproduktion in Gewebe und Organen verändern können.

2. Chronische niedriggradige systemische Entzündung und ihre Folgen

Als Reaktion auf eine akute Infektion oder ein Trauma nehmen die Zytokine und Zytokininhibitoren zu . Die anfänglichen Zytokine, wie sie im Zusammenhang mit einer akuten Infektion im Blutkreislauf auftreten, bestehen aus den folgenden: TNF-, IL-1, IL-6, IL-1-Rezeptorantagonist (IL-1ra) und löslichen TNF-Rezeptoren (sTNF-R) und IL-10. Die als Akutphasenantwort bekannte systemische Reaktion umfasst die Produktion einer großen Anzahl von aus Hepatozyten abgeleiteten Akutphasenproteinen, wie z. B. C-reaktives Protein (CRP), von dem bekannt ist, dass es ein empfindlicher Marker für systemische Entzündungen ist. Die Reaktion kann durch Injektion der Zytokine TNF-, IL-1 und IL-6 in Labortieren oder Menschen nachgeahmt werden . Chronische niedriggradige systemische Entzündungen wurden durch eine 2- bis 3-fache Erhöhung der systemischen Konzentrationen von proinflammatorischen und entzündungshemmenden Zytokinen, natürlich vorkommenden Zytokinantagonisten und dem Akutphasenreaktanten C-reaktives Protein (CRP) . Im letzteren Fall sind die Reize für die Zytokinproduktion nicht bekannt, es wird jedoch angenommen, dass der Ursprung von TNF bei chronischen niedriggradigen systemischen Entzündungen hauptsächlich das Fettgewebe ist .

Typ-2-Diabetes, Fettleibigkeit und Herz-Kreislauf-Erkrankungen hängen mit einem Zustand geringer systemischer Entzündung zusammen . Trotz der Tatsache, dass die Veränderungen der Reaktanten in der akuten Phase viel geringer sind als bei akuten Infektionen, ist die Chronizität einer niedriggradigen Entzündung stark mit zunehmendem Alter, Lebensstilfaktoren wie Rauchen und Fettleibigkeit sowie einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ-2-Diabetes verbunden . Es wurde gezeigt, dass Plasmakonzentrationen von IL-6 und TNF- das Risiko eines Myokardinfarkts in mehreren Studien vorhersagen , und CRP hat sich als besonders starker unabhängiger Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen herausgestellt als der Lipoproteincholesterinspiegel niedriger Dichte .

3. Die direkten metabolischen Rollen von TNF

Wachsende Beweise deuten darauf hin, dass TNF- eine direkte Rolle beim metabolischen Syndrom spielt, über die direkte Wirkung von TNF- auf die Insulinsignalisierung . Patienten mit Diabetes zeigen eine hohe Expression von TNF- im Skelettmuskel und im Plasma, und es ist wahrscheinlich, dass Fettgewebe, das TNF- produziert, die Hauptquelle des zirkulierenden TNF- ist .

So zeigen eine Reihe von Studien, dass erhöhte TNF- ist nicht sekundär zu den pathologischen Zuständen im Zusammenhang mit Insulinresistenz, sondern dass TNF- spielt eine direkte pathogene Rolle im Glukosestoffwechsel . Nach Anpassung an mehrere Störfaktoren, einschließlich IL-6, sind hohe Plasma-TNF-Konzentrationen mit Insulinresistenz assoziiert .

In kultivierten Zellen induziert TNF- Insulinresistenz durch erhöhte Serinphosphorylierung des Insulinrezeptorsubstrats 1 (IRS-1), das anschließend IRS-1 in einen Inhibitor der Insulinrezeptor-Tyrosinkinase-Aktivität umwandelt .

Es wurde gezeigt, dass TNF- eine direkte (insulinunabhängige) Wirkung auf S6K und ERK-1/2 in kultivierten Zellen hat .

Darüber hinaus wurden Hinweise auf eine direkte Rolle von TNF- bei der Insulinresistenz beim Menschen in vivo erhalten . Als TNF- in gesunde Menschen infundiert wurde, fanden wir heraus, dass TNF- Insulinresistenz im Skelettmuskel induziert, ohne einen Einfluss auf die endogene Glukoseproduktion. TNF- beeinträchtigte direkt die Glukoseaufnahme und den Stoffwechsel durch Veränderung der Insulinsignaltransduktion. TNF-alpha-Infusion erhöhte die Phosphorylierung der p70-S6-Kinase, der extrazellulären signalregulierten Kinase-1/2 und der c-Jun-NH (2) -terminalen Kinase, gleichzeitig mit erhöhter Serin- und reduzierter Tyrosinphosphorylierung des Insulinrezeptorsubstrats-1. Diese Signaleffekte waren mit einer gestörten Phosphorylierung des Akt-Substrats 160 verbunden, dem proximalen Schritt, der in der kanonischen Insulinsignalkaskade identifiziert wurde, die die GLUT4-Translokation und die Glukoseaufnahme reguliert. Daher regulieren übermäßige Konzentrationen von TNF-alpha die Insulinsignalisierung und die Glukoseaufnahme im ganzen Körper beim Menschen negativ.

Darüber hinaus wurde kürzlich gezeigt, dass die TNF-Alpha-Infusion die Ganzkörperlipolyse um 40% erhöht bei gleichzeitiger Erhöhung der FFA-Clearance, jedoch ohne Veränderungen der Skelettmuskel-FFA-Aufnahme, -freisetzung oder -oxidation .

Die Befunde hinsichtlich einer Wirkung von TNF sowohl auf den Glucose- als auch auf den Fettstoffwechsel liefern einen direkten molekularen Zusammenhang zwischen einer niedriggradigen systemischen Entzündung und dem metabolischen Syndrom .

4. Die direkten metabolischen Rollen von IL-6

In Bezug auf IL-6 ist seine Rolle bei der Insulinresistenz sehr umstritten. Beim Menschen können zirkulierende IL-6-Spiegel mit Insulinresistenz assoziiert sein oder auch nicht.

Die Infusion von rekombinantem humanem (rh) IL-6 in ruhende gesunde Menschen beeinträchtigt nicht die Glukoseaufnahme des gesamten Körpers, der unteren Extremitäten oder des subkutanen Fettgewebes oder die endogene Glukoseproduktion . Wenn Diabetes-Patienten eine rhIL-6-Infusion erhielten, verringerten sich die Plasmakonzentrationen von Insulin auf Werte, die mit denen im Alter vergleichbar waren, und der BMI (Body-Mass-Index) stimmte mit gesunden Kontrollen überein, was darauf hindeutet, dass das IL-6 die Insulinsensitivität erhöhte .

In-vitro-Studien zeigen, dass IL-6 Insulinresistenz in isolierten 3T3-L1-Adipozyten und in Mäusen induzieren kann . Die in den letzteren Studien angewendete IL-6-Dosis war jedoch supraphysiologisch und daher wahrscheinlich nicht relevant für die menschliche Physiologie. Interessanterweise entwickeln IL-6-Knockout-Mäuse eine gestörte Glukosetoleranz, die durch IL-6 rückgängig gemacht wird. Daher deuten akkumulierende Daten darauf hin, dass IL-6 die Glukoseaufnahme in Myozyten erhöht .

Eine Reihe von Studien zeigen, dass IL-6 die Lipolyse sowie die Fettoxidation verbessert . Im Einklang mit dieser Idee, Wallenius et al. 2002 zeigte, dass IL-6-defiziente Mäuse reife Fettleibigkeit und Insulinresistenz entwickelten. Wenn die Mäuse mit IL-6 behandelt wurden, gab es außerdem eine signifikante Abnahme der Körperfettmasse im IL-6-Knockout, jedoch nicht in den Wildtyp-Mäusen. Kürzlich haben wir gezeigt, dass IL-6 die Glukoseinfusionsrate und die Glukoseoxidation erhöht, ohne die Unterdrückung der endogenen Glukoseproduktion während einer hyperinsulinämischen euglykämischen Klemme bei gesunden Menschen zu beeinträchtigen. Die Infusion von rhIL-6 in gesunde Menschen, um physiologische Konzentrationen von IL-6 zu erhalten, erhöhte die Lipolyse in Abwesenheit von Hypertriacylglyceridämie oder Veränderungen von Katecholaminen, Glucagon, Insulin oder nachteiligen Wirkungen bei gesunden Personen sowie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes . Diese Ergebnisse, zusammen mit Zellkulturexperimenten, die zeigen, dass IL-6 allein sowohl die Lipolyse als auch die Fettoxidation deutlich erhöht, identifizieren IL-6 als neuartigen lipolytischen Faktor.

Zusammengenommen ist es offensichtlich, dass In-vivo-Studien am Menschen wenig oder keinen Beweis dafür liefern, dass IL-6 eine direkte Rolle beim metabolischen Syndrom spielt.

5. TNF / IL-6-Interaktion

Bemerkenswert, während bekannt ist, dass sowohl TNF- als auch IL-6 eine Lipolyse induzieren , scheint nur IL-6 eine Fettoxidation zu induzieren . Angesichts der unterschiedlichen biologischen Profile von TNF- und IL-6 und angesichts der Tatsache, dass TNF- die Freisetzung von IL-6 auslösen kann, besagt eine Theorie, dass es das aus Fettgewebe stammende TNF ist – das tatsächlich der „Treiber“ hinter dem metabolischen Syndrom ist und dass lokal produziertes TNF – erhöhte systemische IL-6-Spiegel verursacht.

6. Zytokinreaktionen auf Bewegung

Obwohl ein akuter Anfall körperlicher Aktivität von Reaktionen begleitet wird, die in vielerlei Hinsicht denen ähneln, die durch Infektion und Sepsis hervorgerufen werden, gibt es einige wichtige Unterschiede in der Zytokinreaktion auf Bewegung von der durch schwere Infektion ausgelösten . Der auffällige Unterschied zwischen Bewegung und Sepsis in Bezug auf Zytokinreaktionen besteht darin, dass die klassischen proinflammatorischen Zytokine TNF- und IL-1 im Allgemeinen nicht mit Bewegung zunehmen.

Typischerweise ist IL-6 das erste Zytokin, das während des Trainings im Kreislauf vorhanden ist, und das Auftreten von IL-6 im Kreislauf ist bei weitem das ausgeprägteste und sein Auftreten geht dem der anderen Zytokine voraus. Das Niveau des zirkulierenden IL-6 steigt exponentiell an (bis zu 100-fach) als Reaktion auf Bewegung und sinkt in der Zeit nach dem Training .

zusammengenommen führt Bewegung zu einem Anstieg von IL-6, gefolgt von einem Anstieg von IL-1ra und IL-10. Die IL-6-Reaktion auf Bewegung wurde kürzlich überprüft . Ein deutlicher Anstieg der zirkulierenden IL-6-Spiegel nach dem Training ohne Muskelschäden war ein bemerkenswert konsistenter Befund. Das Ausmaß, um das Plasma-IL-6 ansteigt, hängt mit der Trainingsdauer, der Intensität und der Muskelmasse zusammen, die an der mechanischen Arbeit beteiligt sind .

7. Entzündungshemmende Wirkungen von IL-6

Interleukin-6 wird am häufigsten als proinflammatorisches Zytokin klassifiziert, obwohl Daten auch darauf hindeuten, dass IL-6 und IL-6-regulierte Akutphasenproteine entzündungshemmend und immunsuppressiv sind und die Akutphasenreaktion negativ regulieren können .

Eine Reihe von Studien haben gezeigt, dass arbeitende Muskeln IL-6 produzieren. So zeigen Muskelbiopsien, die vor und nach dem Training bei Menschen und Ratten erhalten wurden, sehr wenig IL-6-mRNA im ruhenden Muskel, aber bis zu einer 100-fachen Zunahme des trainierenden Skelettmuskels . Darüber hinaus wurde gezeigt, dass das IL-6-Protein in kontrahierenden Muskelfasern exprimiert wird und dass IL-6 während des Trainings aus dem Skelettmuskel freigesetzt wird . Daten deuten darauf hin, dass IL-6 hemmende Wirkungen auf die TNF- und IL-1-Produktion ausübt. IL-6 hemmt die Lipopolysaccharid (LPS) -induzierte TNF-Produktion sowohl in kultivierten humanen Monozyten als auch in der humanen Monozytenlinie U937 , und die TNF-Spiegel sind bei anti-IL-6-behandelten Mäusen und bei IL-6-defizienten Knockout-Mäusen deutlich erhöht , was darauf hinweist, dass zirkulierendes IL-6 an der Regulation der TNF-Spiegel beteiligt ist. Darüber hinaus hemmt die rhIL-6-Infusion den Endotoxin-induzierten Anstieg der zirkulierenden TNF-Spiegel bei gesunden Menschen . Darüber hinaus stimuliert IL-6 die Freisetzung von löslichen TNF-Rezeptoren, nicht jedoch von IL-1 und TNF-, und scheint der primäre Induktor der von Hepatozyten abgeleiteten Akutphasenproteine zu sein, von denen viele entzündungshemmende Eigenschaften haben.

Auf den belastungsinduzierten Anstieg der IL-6-Plasmaspiegel folgen erhöhte zirkulierende Spiegel bekannter entzündungshemmender Zytokine wie IL-1ra und IL-10 .

Es wurde vorgeschlagen, dass IL-6 die Insulinresistenz fördert, da beobachtet wurde, dass Plasma-IL-6 bei Patienten mit Stoffwechselerkrankungen häufig erhöht ist .

Aus vereinfachter physiologischer Sicht erscheint es paradox, dass arbeitende Muskeln einen Faktor freisetzen, der die Insulinsignalisierung hemmt, wenn die Insulinsensitivität unmittelbar nach dem Training erhöht wird .

8. Entzündungshemmende Wirkungen von Bewegung

Eine Reihe von Studien legen nahe, dass regelmäßige Bewegung entzündungshemmende Wirkungen hat. Querschnittsstudien zeigen einen Zusammenhang zwischen körperlicher Inaktivität und geringgradiger systemischer Entzündung bei gesunden Probanden , bei älteren Menschen und bei Patienten mit Claudicatio intermittens . Darüber hinaus deutet der Befund in Längsschnittstudien, dass regelmäßiges Training eine Verringerung des CRP-Spiegels induziert, darauf hin, dass die körperliche Aktivität als solche systemische niedriggradige Entzündungen unterdrücken kann .

Um zu untersuchen, ob akutes Training eine echte entzündungshemmende Reaktion induziert, wurde ein Modell der „Low-Grade-Entzündung“ etabliert, in dem wir gesunden Freiwilligen, die randomisiert worden waren, eine niedrige Dosis von Escherichia coli Endotoxin injizierten Ruhe oder Bewegung vor der Endotoxin-Verabreichung. Bei ruhenden Probanden induzierte Endotoxin einen 2- bis 3-fachen Anstieg der zirkulierenden TNF-Spiegel. Im Gegensatz dazu, wenn die Probanden 3 Stunden Ergometer Radfahren durchgeführt und erhielt den Endotoxinbolus nach 2,5 Stunden, war die TNF- Antwort völlig abgestumpft. Darüber hinaus könnte die Wirkung von Bewegung durch Infusion von IL-6 nachgeahmt werden, was darauf hindeutet, dass IL-6 an der Vermittlung der entzündungshemmenden Wirkung von Bewegung beteiligt sein könnte .

9. Schlussfolgerung

Regelmäßige Bewegung schützt vor Krankheiten, die mit chronischen systemischen Entzündungen niedrigen Grades einhergehen. Muskelkontraktionsinduzierte Faktoren, sogenannte Myokine, können an der Vermittlung der gesundheitlichen Auswirkungen von Bewegung beteiligt sein und eine wichtige Rolle beim Schutz vor CNCDs spielen, zu denen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einige Krebsarten und Typ-2-Diabetes gehören. Insbesondere kann die Langzeitwirkung von Bewegung in gewissem Maße der entzündungshemmenden Reaktion zugeschrieben werden, die durch einen akuten Anfall von Bewegung hervorgerufen wird, die teilweise durch Muskel-abgeleitetes IL-6 vermittelt wird . Es besteht die Möglichkeit, dass bei regelmäßiger körperlicher Betätigung die entzündungshemmenden Wirkungen einer akuten körperlichen Betätigung vor chronischen systemischen niedriggradigen Entzündungen schützen und dadurch Schutz vor Insulinresistenz und der Entwicklung von Atherosklerose bieten. Da der atherosklerotische Prozess durch Entzündungen gekennzeichnet ist, wäre eine alternative Erklärung, dass regelmäßiges Training, das Schutz vor Atherosklerose bietet, indirekt Schutz vor Gefäßentzündungen und damit systemischen niedriggradigen Entzündungen bietet.

Danksagungen

Das Zentrum für Entzündung und Stoffwechsel (CIM) wird durch ein Stipendium der Dänischen Nationalen Forschungsstiftung (Nr. 02-512-55) unterstützt. Die Forschung der Autoren wurde ferner vom Danish Medical Research Council und der Kommission der Europäischen Gemeinschaften unterstützt (Vertragsnr. LSHM-CT-2004-005272 EXGENESE). Das Copenhagen Muscle Research Centre wird durch Zuschüsse der Hauptstadtregion Dänemarks und der Universität Kopenhagen unterstützt.