Behandlung von ösophagealen Varizen bei Leberzirrhose

Abstract

Hintergrund: Die Entwicklung einer Zirrhose mit daraus resultierender portaler Hypertension kann zu ösophagealen Varizen mit einer Rate von 7% pro Jahr führen. Blutungen aus Varizen treten auf, wenn der Portaldruck ≥12 mm Hg beträgt und lebensbedrohlich sein kann. Zusammenfassung: Die Beseitigung der Ätiologie der Zirrhose ist ein entscheidender Schritt, um die Bildung von Varizen zu verhindern. Bei Patienten mit etablierten Varizen kann die Primärprophylaxe mit nichtselektiven Betablockern (NSBB) das Fortschreiten der Varizen verlangsamen und die erste Varizenblutung verhindern. NSBB kann, ähnlich wie andere Wirkstoffe wie Renin / Angiotensin-Blocker, Statine und Rifaximin, den zusätzlichen Vorteil haben, Entzündungsreize abzustumpfen, die zum Fortschreiten von Varizen beitragen können. Die Varizenbandligatur ist eine Alternative zur primären Blutungsprophylaxe mit hervorragenden Ergebnissen. Jede akute Varizenblutung sollte nach sorgfältiger Reanimation mit Bandligatur behandelt werden. Der frühe präventive transjuguläre intrahepatische portosystemische Shunt (TIPS) bei dekompensierten Patienten mit Zirrhose ist sehr wirksam bei der Kontrolle der Blutung und verbessert das Überleben. Bei den meisten anderen Patienten wird eine Sekundärprophylaxe gegen weitere Varizenblutungen mit NSBB und Bandligatur empfohlen. TIPS können bei geeigneten Patienten als Sekundärprophylaxe gegen rezidivierende Varizenblutungen in Betracht gezogen werden. Zukünftige Forschung sollte auf die Prävention von Varizen und gezielte Entzündung gerichtet werden, um zirrhotische Komplikationen zu reduzieren. Kernbotschaften: Behandlungsstrategien hängen vom Stadium ab, in dem sich der Patient entlang der natürlichen Varizenanamnese befindet: NSBB oder Bandligatur zur Primärprophylaxe; Bandligatur oder frühe TIPPS für akute Blutungen; und eine Kombination aus NSBB + Bandligatur oder TIPPS zur Sekundärprophylaxe (Abb. 1).

© 2018 S. Karger AG, Basel

Bildung von Varizen und Auftreten von Varizenblutungen

Leberzirrhose ist die häufigste Ursache für eine Behinderung des Blutflusses im Pfortadersystem, die zur Bildung von Kollateralgefäßen führt, die das Blut in den rechten Vorhof zurückführen. Diese Kollateralen – hauptsächlich in der Schleimhaut und Submukosa der distalen Speiseröhre, des gastroösophagealen Übergangs oder des Magenfundus – können reißen und lebensbedrohliche Blutungen verursachen. Es wird angenommen, dass sich Varizen entwickeln, sobald der Portaldruck 10 mm Hg überschreitet. Eine weitere Erhöhung des Portaldrucks auf 12 mm Hg, gemessen durch Messung des Blutdruckgradienten zwischen Portal und Vena cava inferior (HVPG) , ist die Voraussetzung für Varizenblutungen. Dies, zusammen mit der Entwicklung von Aszites, Gelbsucht und Enzephalopathie, sind Anzeichen einer Dekompensation bei Leberzirrhose. Das Blutungspotential tritt jenseits einer Schwelle von 12 mm Hg auf. Neben dem Blutdruck im Gefäß wird das Blutungsrisiko durch morphologische Parameter (Varizengröße und -lage) bestimmt . Bei kompensierter Zirrhose ohne ösophageale Varizen entwickeln sich solche Kollateralen mit einer Rate von 7-8% pro Jahr .

Behandlung der Zirrhose Ätiologie

Leberfibrose und Leberentzündung fördern die portale Hypertension und die Bildung von Varizen. Das Hauptziel der Varizenbehandlung ist daher die rechtzeitige Behandlung der Zirrhose-Ätiologie, sei es übermäßiger Alkoholkonsum – die häufigste Ursache für Leberzirrhose – oder das Vorhandensein hepatotroper Viren. Bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung erfordert dies die Diagnose der Ätiologie im präzirrhotischen Stadium vor der Entwicklung einer signifikanten portalen Hypertension . Es stehen verschiedene Instrumente zur nicht-invasiven Früherkennung von Fibrose zur Verfügung , die eine frühzeitige Behandlung zur Vorbeugung von Leberzirrhose und ihren Komplikationen ermöglichen . Leider werden Patienten mit Leberzirrhose häufig überwiesen, nachdem die Zirrhose gut etabliert ist , insbesondere bei Alkoholkonsumstörungen. Trotzdem können Schritte unternommen werden, um das Fortschreiten der Leberzirrhose zu verhindern, z. B. mehr Aufmerksamkeit für den Lebensstil, da Übergewicht, Diabetes und übermäßiger Alkoholkonsum die Pathogenese chronischer Lebererkrankungen, Leberzirrhose und portaler Hypertonie gemeinsam haben .

Abstumpfung der Varizenbildung

Bei fortgeschrittener Lebererkrankung bleibt die Beseitigung der Ätiologie der Zirrhose der Schlüsselfaktor bei der Behandlung dieser Patienten. Intrahepatische Entzündungsreize und portale Hypertension können jedoch bestehen bleiben . Größere Studien sind erforderlich, um zu untersuchen, ob Patienten, die erfolgreich gegen Hepatitis B- und Hepatitis C-Infektionen behandelt wurden, und Patienten mit nichtalkoholischer Steatohepatitis mit anhaltenden Stoffwechselschäden von adjuvanten Medikamenten wie nichtselektiven Betablockern (NSBB) profitieren können) , Renin-Angiotensin-System-Hemmer , Statine oder Rifaximin , allein oder in Kombination . Alle diese Medikamente stumpfen Entzündungsreize ab und reduzieren den Pfortaderdruck.

Beurteilung von Varizen und Blutungsrisiko

Obwohl die Endoskopie nach wie vor der Goldstandard für die Diagnose von Ösophagusvarizen ist – fehlt bei etwa der Hälfte der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose einer Zirrhose – Es wird jetzt akzeptiert, dass dieses Verfahren bei Patienten mit einer Lebersteifigkeit von < 20 kPa vermieden werden kann, wie durch kontrollierte transiente Elastographie und eine Thrombozytenzahl über 150 × 109 / l. Die meisten dieser Patienten haben eine klinisch unapparente Zirrhose kompensiert (Child-Pugh-Gruppe A). Bei allen anderen Patienten bestimmt die Endoskopie die weitere Therapie. Die Größe der Ösophagusvarizen und das sogenannte rote Farbzeichen auf den Gefäßen (rote Flecken und kirschrote Flecken) – teilweise entsprechend intraepithelialen winzigen Blutkanälen und hohem intravarizalem Blutdruck – sowie begleitende Magenvarizen sind wichtige morphologische Parameter, die Varizenblutungen vorhersagen, insbesondere in Kombination mit fortgeschrittenem Dekompensationsgrad (hoher Child-Pugh-Score) und Ätiologie (mit höherem Blutungsrisiko bei alkoholischer vs. nichtalkoholischer Zirrhose) .

Prävention der ersten Blutung

Patienten mit kleinen Varizen, kompensierter Zirrhose (Child-Pugh-Klasse A) und ohne Red-Wale-Zeichen benötigen keine Maßnahmen zur primären Blutungsprophylaxe, aber eine Follow-up-Endoskopie sollte zur rechtzeitigen Beurteilung des Fortschreitens in eine höhere Blutungsrisikokategorie durchgeführt werden. Die Kontrollintervalle hängen vom Fortschreiten der Lebererkrankung ab. Wenn die Ätiologie oder Pathogenese weiterer Leberschäden gestoppt werden kann, ist eine endoskopische Nachsorge alle 3 Jahre ausreichend . Andernfalls sollten die Patienten alle 1-2 Jahre eine obere Endoskopie erhalten. Patienten mit kleinen Varizen mit entweder roten Wale-Zeichen oder dekompensierter Zirrhose sind Kandidaten für NSBB, vorausgesetzt, die Behandlung wird vom Patienten toleriert und es gibt keine Kontraindikationen, die bei etwa einem Viertel der Patienten auftreten . Patienten mit großen Varizen, insbesondere mit begleitenden roten Wale-Zeichen, sollten NSBB oder endoskopische Bandligatur (im Falle von Intoleranz oder Kontraindikationen für NSBB) zur Vorbeugung von ersten Blutungen erhalten . NSBB reduzieren das Risiko einer ersten Blutung innerhalb von 2 Jahren von etwa 35 auf 20% . Obwohl der Mechanismus beider Ansätze völlig unterschiedlich ist (NSBB reduzieren den portalen venösen Nebenflussblutfluss, während die Bandligatur Gefäße mit einem hohen Blutungsrisiko auslöscht), gibt es keine Hinweise darauf, dass die Kombination beider – im Gegensatz zur Sekundärprophylaxe von Blutungen – der Ligation überlegen ist oder medikamentöse Therapie allein. Beide sind gleichermaßen wirksam mit einem Trend zugunsten der Ligation . NSBB kann bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose mit niedrigem systolischen Blutdruck (< 90 mm Hg), Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin > 1,5 mg / dl) und / oder niedrigem Herzzeitvolumen schädlich sein . Hier sollte NSBB gestoppt oder die Dosierung reduziert werden . Obwohl empfohlen wird, NSBB zu titrieren, bis eine 25% ige Reduktion der basalen Herzfrequenz erreicht ist, gibt es Hinweise darauf, dass niedrigere Dosierungen gleichermaßen wirksam sein können , wahrscheinlich mit weniger Nebenwirkungen. Carvedilol, ein NSBB mit zusätzlichen Alpha-1-Adrenozeptor-blockierenden Eigenschaften, induziert eine bessere hämodynamische Reaktion als Propranolol und kann das Fortschreiten von Varizen verhindern . Es wird auch zur Primärprophylaxe von Blutungen empfohlen. Das Medikament sollte mit niedrigen Dosierungen unter sorgfältiger Aufsicht begonnen werden. Leider gibt es bisher keine ausreichenden Informationen darüber, ob die hämodynamische Standardkontrolle des Ansprechens auf NSBB verbessert das Management der Primärprophylaxe.

Patienten mit NSBB zur Primärprophylaxe von Varizenblutungen benötigen keine Follow-up-Endoskopien, solange keine Anzeichen von Darmblutungen vorliegen, während diejenigen, die eine Ligation erhalten, dies tun.

Behandlung akuter Blutungen

In den letzten Jahrzehnten hat sich die 30-Tage-Mortalität von Varizenblutungen verbessert. Es liegt jetzt im Bereich von 10-20% .

Patienten mit Leberzirrhose, bei denen der Verdacht auf Varizenblutungen besteht, benötigen eine sofortige hämodynamische Stabilisierung, eine sorgfältige Transfusion bis zu einem Zielhämoglobinwert von nicht mehr als 7-8 g / dl, um einen volumeninduzierten Anstieg des Pfortaderdrucks zu verhindern, vasoaktive Arzneimittel zur Verringerung des Pfortaderzuflusses, Antibiotika (zur Abstumpfung entzündlicher Reize) und so bald wie möglich eine Endoskopie, um die Blutungsquelle unter sorgfältigem Atemwegsschutz zu definieren und zu behandeln. Patienten mit kompensierter Zirrhose (Kind A und Blutung) sollten eine Standardbehandlung von Varizenblutungen ohne TIPPS erhalten. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass die präventive TIPS-Platzierung mit PTFE-beschichteten Stents erreicht eine schnelle und dauerhafte Hämostase und verbessert das Überleben bei Patienten mit aktiver Blutung und dekompensierter Leberzirrhose . Die Verfügbarkeit dieses Verfahrens ist jedoch oft begrenzt. Bei Patienten mit Aszites hat TIPS den zusätzlichen Vorteil, dass die Natriumausscheidung verbessert wird, wodurch das Auftreten von Aszites verhindert oder gleichzeitiger Aszites behandelt wird. Präventive frühe TIPPS können auch andere riskante Überbrückungsverfahren wie Ösophaguskompressionsstents oder Ballontamponaden ersetzen. Die Patienten sollten sich für dieses Verfahren in einem stabilen hämodynamischen Zustand befinden.

Prävention von Nachblutungen Je nach Stadium und Ätiologie der Zirrhose

Patienten, bei denen Varizenblutungen erfolgreich behandelt wurden und die Tag 5 nach dem akuten Ereignis ohne weitere Komplikationen erreicht haben, benötigen eine Nachblutungsprophylaxe, wenn während der Notfallzeit keine TIPS eingesetzt wurden, da diese Patienten ein Nachblutungsrisiko von 60-70% innerhalb von 2 Jahren haben. Dieses Risiko kann durch NSBB auf 45%, durch Bandligatur auf rund 30% und durch Kombinationstherapie auf rund 25% reduziert werden. Daher gilt die Kombination von NSBB und wiederholter Ligation bis zur Obliteration von Varizen als Standardbehandlung für die Prophylaxe von Nachblutungen . Es gibt Hinweise darauf, dass die Zugabe von NSBB oder NSBB allein – neben ihrer Wirkung auf die Blutungsprävention – die Mortalität im Vergleich zur Bandligatur als alleinige Nachblutungsprophylaxe verringert. Dieser positive Effekt auf das Überleben ist am ausgeprägtesten bei Patienten, die eine ausreichende Senkung des Portaldrucks mit NSBB zeigen . Leider wurde noch nicht bewertet, ob hämodynamische Non-Responder von einer weiteren Anwendung von NSBB im Rahmen der Nachblutungsprophylaxe profitieren oder nicht . Es gibt Hinweise darauf, dass Patienten mit höherem Portaldruck eine bessere hämodynamische Reaktion auf NSBB zeigen als Patienten mit niedrigem HVPG (< 10 mm Hg) . Es bleibt unklar, ob die positiven Auswirkungen von NSBB auf die Mortalität auf seine portaldruckreduzierende Wirkung oder auf andere postulierte Mechanismen wie das Abstumpfen von Entzündungsreizen aus dem Darm zurückzuführen sind . Trotz dieser positiven Effekte muss die Anwendung von NSBB bei Patienten mit hämodynamischer Instabilität und / oder Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht in Betracht gezogen werden.

Das Einsetzen von SPITZEN ist bei der Verhinderung von Nachblutungen signifikant wirksamer als jedes andere Nicht-Shunt-Verfahren. Dies führt jedoch nicht zu einem Überlebensvorteil, und die bessere Nachblutungsprophylaxe geht zu Lasten einer höheren Rate offener Enzephalopathie . Die hepatische Enzephalopathie wird durch die Platzierung abgedeckter Stents mit kleinem Lumen verringert . Angesichts der positiven Auswirkungen von TIPS auf die Verbesserung der Nierenfunktion, die Prävention von Aszites und die mögliche Verbesserung des Überlebens sollte die Platzierung von TIPS als sekundäre Prophylaxe angesehen werden Intervention insbesondere bei jüngeren Patienten mit hohem Pfortaderdruck und eingeschränkter Leberfunktionsstörung. Ob die Platzierung von TIPS zur Standardbehandlung für Varizenblutungen bei allen Patienten mit dekompensierter Zirrhose werden sollte, muss weiter untersucht werden.

Offene Fragen und Bereich für weitere Forschung

Neue Konzepte zur Vorbeugung der Bildung von Varizen und ersten Blutungen basieren hauptsächlich auf der Unterbrechung der Varizenätiologie oder der Abstumpfung von Entzündungen und dem Umbau der Leber. Für die meisten dieser Strategien fehlen adäquate kontrollierte Studien. Hier benötigen wir weitere Informationen.

In Bezug auf akute Blutungen und die Verhinderung von Nachblutungen sind kleine Lumenspitzen sehr effektiv. Die Insertion unterbricht das Risiko kontinuierlicher und wiederkehrender Blutungen und verhindert die Bildung von Aszites oder verbessert die Behandlung von gleichzeitig bestehendem Aszites. Die Lebensqualität wird jedoch im Vergleich zur Kombination von Medikamenten und / oder Ligation nicht verbessert . Neu oder Verschlechterung der hepatischen Enzephalopathie ist das Hauptanliegen der TIPS-Platzierung. Eine Therapie, die eine hepatische Enzephalopathie wirksam verhindert und auf begleitende Entzündungen bei Patienten mit Leberzirrhose abzielt, wäre eine ideale Ergänzung zu TIPS. Für die weitere klinische Forschung lohnt es sich, einen solchen kombinierten Ansatz zu etablieren.

Eckpunkte

1. Entweder NSBB oder Bandligatur kann als primäre Prophylaxe gegen Varizenblutungen verwendet werden.

2. Akute Varizenblutungen sollten mit Bandligatur in Kombination mit frühzeitiger BEHANDLUNG bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung behandelt werden.

3. Die Sekundärprophylaxe kann mit einer Kombination aus NSBB und Bandligatur erreicht werden.

4. Patienten, die NSBB nicht vertragen, sollten auf TIPS als Sekundärprophylaxe untersucht werden, insbesondere wenn auch Aszites vorliegt.

5. Verwenden Sie NSBB mit Vorsicht bei Patienten mit hämodynamischen Kompromissen oder Nierenfunktionsstörungen zu Studienbeginn!

6. NSBB werden nicht zur präprimären Prophylaxe von Varizen verwendet, da nicht genügend Beweise dafür vorliegen, dass sie die Bildung von Varizen bei frühkompensierter Leberzirrhose abstumpfen. Hier ist die Behandlung der Ätiologie von entscheidender Bedeutung, und mutmaßliche Antifibrotika können getestet werden.

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