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17.2.1. Der Pyruvatdehydrogenase-Komplex wird allosterisch reguliert und durch reversible Phosphorylierung

Wie wir bereits gesehen haben, kann Glucose aus Pyruvat gebildet werden (Abschnitt 16.3). Die Bildung von Acetyl-CoA aus Pyruvat ist jedoch ein irreversibler Schritt bei Tieren und daher können sie Acetyl-CoA nicht wieder in Glucose umwandeln. Die oxidative Decarboxylierung von Pyruvat zu Acetyl-CoA verpflichtet die Kohlenstoffatome von Glucose zu zwei Hauptschicksalen: oxidation zu CO2 durch den Zitronensäurezyklus unter gleichzeitiger Energieerzeugung oder Einbau in Lipid (Abbildung 17.16). Wie von einem Enzym an einem kritischen Verzweigungspunkt im Stoffwechsel erwartet, wird die Aktivität des Pyruvatdehydrogenase-Komplexes auf verschiedene Weise streng kontrolliert (Abbildung 17.17). Hohe Konzentrationen an Reaktionsprodukten des Komplexes hemmen die Reaktion: Acetyl-CoA hemmt die Transacetylasekomponente (E2), während NADH die Dihydrolipoyldehydrogenase (E3) hemmt. Das wichtigste Regulationsmittel bei Eukaryoten ist jedoch die kovalente Modifikation der Pyruvatdehydrogenase-Komponente. Die Phosphophorylierung der Pyruvatdehydrogenase-Komponente (E1) durch eine spezifische Kinase schaltet die Aktivität des Komplexes ab. Die Deaktivierung wird durch die Wirkung einer spezifischen Phosphatase umgekehrt. Der Ort der Phosphorylierung ist die Transacetylasekomponente (E2), was wiederum die strukturelle und mechanistische Bedeutung dieses Kerns hervorhebt. Eine Erhöhung des Verhältnisses NADH/NAD+, Acetyl-CoA/CoA oder ATP/ADP fördert die Phosphorylierung und damit die Deaktivierung des Komplexes. Mit anderen Worten, hohe Konzentrationen von unmittelbaren (Acetyl-CoA und NADH) und Endprodukten (ATP) hemmen die Aktivität. Somit wird Pyruvatdehydrogenase abgeschaltet, wenn die Energieladung hoch ist und biosynthetische Zwischenprodukte reichlich vorhanden sind. Auf der anderen Seite aktivieren Pyruvat sowie ADP (ein Signal niedriger Energieladung) die Dehydrogenase durch Hemmung der Kinase.

Im Gegensatz dazu stimulieren α1-adrenerge Agonisten und Hormone wie Vasopressin die Pyruvatdehydrogenase, indem sie einen Anstieg des cytosolischen Ca2 + -Spiegels auslösen (Abschnitt 15.3.2), was wiederum den mitochondrialen Ca2 + -Spiegel erhöht. Der Anstieg des mitochondrialen Ca2 + aktiviert den Pyruvatdehydrogenase-Komplex durch Stimulierung der Phosphatase. Insulin beschleunigt auch die Umwandlung von Pyruvat in Acetyl-CoA, indem es die Dephosphorylierung des Komplexes stimuliert. Glukose wird wiederum in Pyruvat geleitet.

Die Bedeutung dieser kovalenten Kontrolle wird bei Menschen mit einem Phosphatasemangel veranschaulicht. Da Pyruvatdehydrogenase immer phosphoryliert und somit inaktiv ist, wird Glucose zu Milchsäure verarbeitet. Dieser Zustand führt zu einer unaufhörlichen Laktatazidose (hohe Blutmilchsäurespiegel), die zu einer Fehlfunktion vieler Gewebe, insbesondere des Zentralnervensystems, führt (Abschnitt 17.3.2).