Einleitung
In den letzten Jahren hat die Zahl der ambulant durchgeführten chirurgischen Eingriffe weltweit zugenommen:1 Allein in Nordamerika werden derzeit zwischen 50% und 70% aller Operationen ambulant durchgeführt.2
Die Spinalanästhesie ist eine sichere und zuverlässige Technik für die Operation des Unterbauchs und der unteren Gliedmaßen.3,4 Dennoch können einige seiner Merkmale die Verwendung für ambulante Operationen einschränken, einschließlich verzögerter Gehfähigkeit, Risiko einer Harnverhaltung und Schmerzen nach Blockregression.5 Die Wahl des richtigen Lokalanästhetikums für die Spinalanästhesie ist daher im ambulanten Bereich von entscheidender Bedeutung: Das ideale Anästhetikum sollte einen schnellen Beginn und Ausgleich seiner eigenen Wirkung für eine schnelle Patientenentlassung mit minimalen Nebenwirkungen ermöglichen.6
In der Vergangenheit haben das Fehlen des idealen Lokalanästhetikums für die Wirbelsäule und die Verfügbarkeit schnell wirkender Medikamente wie Remifentanil und Propofol die Vollnarkose zur bevorzugten Wahl für kurze ambulante Eingriffe gemacht.7,8 Um die am besten geeignete Anästhesietechnik für die Tageschirurgie zu untersuchen, veröffentlichten Liu et al. 2005 eine Metaanalyse, in der Regional- und Vollnarkose verglichen wurden, darunter mehr als 1.300 Patienten.9 Regionalanästhesie reduzierte die Schmerzwerte und die Anforderung von Schmerzmitteln in der Post-Anästhesie-Pflegeeinheit. Weder die zentrale neuraxiale Blockade noch die peripheren Nervenblockaden verringerten jedoch die gesamte ambulante Operationseinheit Zeit und beide benötigten eine längere Induktionszeit im Vergleich zur Vollnarkose.9 Die Mehrzahl der in die Metaanalyse von Liu et al. einbezogenen Studien verwendete jedoch langwirksame oder intermediär wirkende Lokalanästhetika für die Regionalanästhesie, die möglicherweise die Erfüllung der Entlassungskriterien verzögert haben. Obwohl niedrige Dosen von langwirksamen Lokalanästhetika wie Bupivacain, Ropivacain und Levobupivacain in der Regel intrathekal verabreicht werden, sind sie mit einem signifikanten Risiko für Verzögerungen bei der Entlassung aus dem Krankenhaus und einer geringeren Zuverlässigkeit der Blockwirksamkeit, des Auftretens und der Ausbreitung verbunden.10
Kurzwirksame Lokalanästhetika können daher in diesem Setting eine valide Alternative darstellen. Lidocain ist seit Jahren das Anästhetikum der Wahl im Rahmen ambulanter Eingriffe. Dennoch wurde seine Verwendung mit einem signifikanten Risiko für vorübergehende neurologische Symptome (TNS) in Verbindung gebracht, und die meisten Anästhesisten haben daher seine Verwendung aufgegeben.11,12 Mepivacain wurde auch mit vorübergehenden neurologischen Symptomen in Verbindung gebracht.12
Die kürzliche Wiedereinführung von intrathekalem Articain, Chloroprocain (CP) und Prilocain bietet möglicherweise eine Lösung im ambulanten Bereich mit einem etwas schnelleren Profil für CP.13
CP
CP ist ein Aminoester-Lokalanästhetikum mit einer sehr kurzen Halbwertszeit.7 Es wurde eingeführt und wird seit 1952 erfolgreich für die Spinalanästhesie verwendet.14 Natriumbisulfit wurde dann nach 1956 als Konservierungsmittel zu dem im Handel erhältlichen CP-Präparat namens Nesacain-caudal und epidural gegeben. Das Medikament wurde als Epiduralanästhetikum für geburtshilfliche Patienten verwendet. In den frühen 1980er Jahren wurden mehrere Berichte über neurologische Defizite veröffentlicht, die möglicherweise mit einer unbeabsichtigten intrathekalen Injektion großer CP-Mengen während der Arbeitsanalgesie verbunden waren.15-18
Tierstudien zeigten eine irreversible Blockade nach Exposition der Kaninchennerven gegenüber Nesacain-kaudal und epidural.19 Da eine Lösung von 2 mg / ml Natriumbisulfit und niedrigem pH-Wert ohne CP ebenfalls nur bei niedrigem pH-Wert zu einer irreversiblen Blockade führte, wurde das Konservierungsmittel Natriumbisulfit häufig als verantwortlich für Nervenschäden in saurer Umgebung angesehen.19 Dennoch entwickelten Ratten in einer anderen Studie nach CP allein durch intrathekale Katheter schwerere Verletzungen als nach CP mit 2 mg / ml Natriumbisulfit. Darüber hinaus war in derselben Studie die intrathekale Verabreichung von Bisulfit allein mit normaler Kochsalzlösung bei Ratten vergleichbar.20 Obwohl der Grund für solche divergierenden Befunde nicht klar ist, spielte wahrscheinlich nicht nur die unterschiedliche relative Dosierung von CP und Bisulfit eine Schlüsselrolle, sondern insbesondere die unterschiedliche Anfälligkeit verschiedener Modellsysteme für Schwefeldioxid. Letzteres ergibt sich aus dem Nachweis, dass in Säugetiergeweben unterschiedliche Konzentrationen / Aktivitäten von Sulfitoxidase (dem Schutzenzym, das die Umwandlung von Sulfiten in weniger toxische Sulfate katalysiert) vorliegen.21,22
Alle Konservierungsmittel und Antioxidantien wurden aus zwei der drei derzeit verfügbaren Zubereitungen von CP entfernt. In Europa ist konservierungsmittelfreies 2-Chlorprocain (2-CP) als 10 mg / ml-Lösung (Ampres, Sintetica, Mendrisio, Schweiz) erhältlich, die kürzlich von der European Medicine Agency für die intrathekale Anwendung zugelassen wurde, während sie derzeit in den USA erhältlich ist als bisulfitfreie Lösung (Nesacain-MPF® von Astra Pharmaceuticals, Wilmington, DE, USA; generisches CP von Bedford Pharmaceuticals, Bedford, OH, USA) sowie mit Konservierungsmittel, wenn auch in einer niedrigeren Dosis (generisches CP von Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA; Natriumbisulfit = 1,8 mg / ml gegenüber 2,0 mg / ml des Originalpräparats). Aufgrund der Verfügbarkeit konservierungsmittelfreier Lösungen und da Studien am Menschen mit dem bisulfitfreien CP durchgeführt wurden, ist die bisulfithaltige Formulierung nicht zur intrathekalen Verabreichung indiziert.
Spinale Verwendung von 2-CP
Die Verwendung von konservierungsmittelfreiem 2-CP für die Spinalanästhesie wurde sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten untersucht.23-28 Die Hauptergebnisse randomisierter kontrollierter Studien zur intrathekalen Anwendung von CP, die zwischen 2004 und 2015 veröffentlicht wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
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Tabelle 1 Hauptergebnisse randomisierter kontrollierter Studien, die zwischen 2004 und 2015 über Chloroprocain veröffentlicht wurden |
Neben freiwilligen Studien bewertete eine 2004 veröffentlichte klinische Überprüfung am Virginia Mason Medical Center die ersten 122 Patienten, die eine Spinalanästhesie mit 2-CP erhielten: In Bezug auf die Sicherheit fanden die Autoren weder vorübergehende neurologische Symptome noch Anzeichen von Neurotoxizität.29 Vier Patienten benötigten eine Vollnarkose, um die Operation aufgrund der Blockauflösung während des Eingriffs abzuschließen, während zwei von drei Patienten mit kombinierter Spinal- / Epiduralanästhesie Epiduraldosen benötigten aufgrund der chirurgischen Länge über die geplante Zeit hinaus. Die 116 verbleibenden Patienten tolerierten die Dauer der Operation (≤60 Minuten) mit ausreichender chirurgischer Anästhesie und ohne Komplikationen.29 Diese klinische retrospektive Analyse bestätigt auch Daten zur CP-Wirksamkeit aus freiwilligen Studien.23-28 Die Mehrheit der Patienten erhielt eine Dosis von 40 mg 2-CP, die auch die häufigste Dosis in präklinischen Studien war. Die Zeitintervalle bis zur Ambulation für 30 und 40 mg spinal 2-CP stimmten mit früheren Freiwilligen überein Studien, während die Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus bei chirurgischen Patienten etwas länger war.29
Ein weiterer Bericht derselben Einrichtung wurde 2011 veröffentlicht, an dem 563 Patienten teilnahmen, die sich zwischen August 2004 und März 2006 601 ambulanten Operationen mit Spinalanästhetika unterzogen.30 Die 601 untersuchten Spinalanästhetika umfassten 503 (84%) einfaches 2-CP und einen geringeren Prozentsatz an hyperbarem Lidocain, hyperbarem Bupivacain, hyperbarem Procain und einfachem Mepivacain, und die Sicherheit und Wirksamkeit von CP wurde in der ambulanten Umgebung bei urogenitalen Eingriffen in den allermeisten Fällen bestätigt, dann orthopädische, allgemeine und gynäkologische Operationen. Eine konservierungsmittel- und antioxidationsmittelfreie Formulierung von 2% einfachem 2-CP (AstraZeneca plc, London, UK) wurde verabreicht. Die Operation dauerte durchschnittlich 38±23 Minuten. Primäres Versagen der Wirbelsäulenblockade hatte eine Gesamtinzidenz von 1.2% aufgrund unzureichender Spinalanästhesie und ein sekundäres Versagen von 0,8% aufgrund unvorhergesehener chirurgischer Eingriffe, die eine Umstellung auf Vollnarkose erfordern.
Postoperative Schmerzen und Harnverhalt waren die Hauptgründe für die verzögerte Entlassung aus dem Krankenhaus in der Studie von Yoos und Kopacz.29 Dennoch wurden bei den fünf Patienten mit Harnverhalt Operationen durchgeführt, die das Risiko einer Harnverhaltung per se erhöhen (transurethrale Resektion des Blasentumors und perirektale Operation).31 Auch in der Übersicht von Hejtmanek und Pollock wurde 30 die Harnverhaltung als häufigste Nebenwirkung auf der Intensivstation nach der Anästhesie bestätigt, obwohl auch in diesem Fall 83% der Patienten Verfahren unterzogen wurden, die durch ein höheres Risiko für Harnverhalt gekennzeichnet waren, wie z Zystoskopie, extrakorporale Stoßwellenlithotripsie, peri-rektale oder Hernienoperation.32 Harnverhalt ist in der Tat eine mögliche Nebenwirkung einer Wirbelsäulenblockade, insbesondere bei Verwendung von Bupivacain und / oder der Zugabe von Adrenalin zum Lokalanästhetikum.32 Trotz eines erhöhten Risikos fanden Smith et al. keinen Unterschied in der Inzidenz von Harnverhalt mit der Zugabe von Adrenalin zu 2-CP in ihren freiwilligen Studien, aber 100% der Freiwilligen berichteten vage, flulike Symptome mit seiner Verwendung – eine Nebenwirkung, die zuvor nicht mit der Zugabe von Adrenalin zu anderen Lokalanästhetika berichtet wurde.23 Autoren stellten die Hypothese auf, dass diese Symptome mit dem sauren pH-Wert (3,5) von kombiniertem 2-CP und Epinephrin und möglicherweise mit den Spurenmengen von Bisulfit in den Epinephrin-Fläschchen zusammenhängen könnten. Die Verwendung von Adrenalin sollte daher in Kombination mit 2-CP zur Injektion in die Wirbelsäule vermieden werden.23 Obwohl derzeit diskutiert, wurde die Entleerung traditionell als Voraussetzung für die Entlassung zu Hause angesehen, um Harnverhalt zu vermeiden, insbesondere nach Spinalanästhesie mit lang wirkenden Lokalanästhetika.33 Dies kann jedoch den Krankenhausaufenthalt unnötig verlängern. Interessanterweise wurde berichtet, dass, wenn keine operationsbedingten oder zugrunde liegenden Risikofaktoren für Harnverhalt vorhanden sind und kurz wirkende Lokalanästhetika verabreicht werden Für neuraxialen Block ist die Inzidenz von Harnverhalt akzeptabel gering.34 Mulroy et al. schlugen eine Lockerung der Anforderungen für die Entleerung vor der Entlassung aus dem Krankenhaus bei ambulanten Patienten vor, die eine Wirbelsäulenblockade mit Kurzzeitmedikamenten erhalten und sich chirurgischen Eingriffen mit geringem Risiko für Harnverhalt unterziehen, wie z. B. Operationen an den unteren Extremitäten.35
Eine weitere mögliche Beschwerde nach Spinalanästhesie ist neben der Harnverhaltung das Auftreten vorübergehender neurologischer Symptome, von denen die Lithotomie oder die gebeugten Kniepositionen (Kniearthroskopie) unabhängige Risikofaktoren sind.36 Dennoch gibt es in der Umfrage von Yoos und Kopacz keine Fallberichte über TNS, obwohl sich 50% der Patienten während der Operation in Lithotomie- oder Kniebeugepositionen befanden und 10% der Fälle in Bauchlage operiert wurden Jackknife-Position.29 Auch in der folgenden retrospektiven Analyse von Hejtmanek und Pollock wurde kein Fall von TNS-ähnlichen Symptomen oder Neurotoxizität berichtet, und die konservierungsmittelfreie Formulierung von 2-CP ist zum kurzwirksamen Lokalanästhetikum der Wahl geworden Virginia Mason Medical Center als sichere und wirksame Alternative zu Lidocain und Procain für kurze ambulante Eingriffe.30
Viele Autoren untersuchten die korrekte spinale Dosis von 2-CP, um eine ausreichende Wirksamkeit und schnelle Auflösung des Blocks im ambulanten Bereich sicherzustellen. Sell und Pitkanen testeten vier verschiedene Dosen von Spinal 2-CP (35, 40, 45 und 50 mg) in einer Kohorte von 64 Patienten, die für elektive Eingriffe an der unteren Extremität vorgesehen waren. Die Regression der sensorischen Blockade und die Zeit bis zur Entlassung waren in den niedrigeren Dosisgruppen (35 und 40 mg) schneller, obwohl die Blockierung des höheren Niveaus und die Zeit bis zur vollständigen Blockregression in allen vier Gruppen vergleichbar waren.37
In einem Versuch, die minimale wirksame Dosis für die intrathekale Injektion zu finden, testete Kopacz 10 und 20 mg einfaches 2-CP.38 Die niedrigere Dosis, 10 mg, sollte als die Dosis ohne Wirkung für die Spinalanästhesie angesehen werden, obwohl sie eine vorübergehende motorische Schwäche aufwies. In ähnlicher Weise erzeugte die 20-mg-Dosis nicht zuverlässig einen motorischen Block, obwohl sie in der Lage war, bei allen Probanden ein Cephalad-Niveau der sensorischen Anästhesie von mindestens L1 zu erzeugen.38
Casati et al testeten drei verschiedene Dosen (30, 40 und 50 mg) für die intrathekale Verabreichung bei 45 Patienten, die sich elektiven Eingriffen der unteren Extremitäten unterzogen, die weniger als 60 Minuten dauerten und einen erforderlichen Dermatomerspiegel bei T10 aufwiesen.39 Wie erwartet waren die Auflösung des Wirbelsäulenblocks und die Zeit bis zur Wiederherstellung der Gehergebnisse dosisabhängig. Schloss Patienten ein, die sich Eingriffen zwischen 45 und 60 Minuten unterzogen, und stellte fest, dass 33% der Patienten in der 30-mg-Gruppe aufgrund unzureichender Analgesie eine intraoperative analgetische Supplementierung benötigten. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die 30-mg-Dosis möglicherweise nicht für Eingriffe an den unteren Extremitäten geeignet ist, die ≤60 Minuten dauern.39
Yoos und Kopacz fanden stattdessen eine zunehmende Tendenz zur Verabreichung der niedrigsten Dosis von 30 mg 2-CP in ihrer ambulanten Umgebung und eine Abnahme der Zugabe von Fentanyl bei ihren Anästhesisten, was darauf hindeutet, dass die richtige Patienten- und Operationsauswahl eine erfolgreiche Verwendung auch der 30-mg-Dosis ermöglicht.29
2-CP im Vergleich zu anderen schnell wirkenden Lokalanästhetika
In der retrospektiven Überprüfung durch Hejtmanek und Pollock zeigte 30 2-CP ein schnelleres Profil als Lidocain in Bezug auf die Zeit von der Injektion bis zum Gehen und die Zeit von der Injektion bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus mit einer vergleichbaren Inzidenz von Harnverhalt.
Der Vergleich mit Lidocain sowie mit anderen kurzwirksamen Lokalanästhetika wurde in der Literatur ausführlich ausgewertet. Kouri und Kopacz verglichen die intrathekale Injektion von 40 mg 2% Lidocain mit 40 mg 2% 2-CP bei acht gesunden Probanden und zeigten ein schnelleres Profil für 2-CP, was eine kürzere Auflösungszeit der sensorischen Blockade und eine signifikant kürzere Zeit bis zur vollständigen Blockregression und -entleerung zeigte.27 In Übereinstimmung mit diesen freiwilligen Daten fanden Casati et al. bei 30 Patienten, die sich einer Kniearthroskopie unterzogen, ein schnelleres Erholungsprofil von sensorischen und motorischen Blockaden und eine schnellere Zeit bis zur Ambulation nach 2-CP als nach einer gleichen Dosis Lidocain. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in den Zeiten für die Entlassung aus dem Krankenhaus aufgrund vergleichbarer Zeiten für die spontane Entleerung festgestellt, die als Kriterium für die Entlassung der Patienten erforderlich war.40
Auch Vaghadia et al verglichen Lidocain und 2-CP in Kombination mit Fentanyl, um eine selektive Spinalanästhesie für die ambulante transurethrale Resektion der Prostata bereitzustellen. Die Autoren fanden keinen statistischen Unterschied zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf Beginn und Offset der spinalen Blockvariablen. Die Autoren berichteten über vier Fälle von vorübergehenden neurologischen Symptomen nach Lidocain und einen Fall von Cauda-Andom-ähnlichem Syndrom nach CP bei einem 66-jährigen Patienten, der innerhalb von 24 Stunden nach einer ereignislosen L3-L4-Spinalanästhesie mit einer 25-G-Nadel Symptome entwickelte, die mehrere Wochen anhielten. Der Patient klagte über Taubheit in beiden Gesäßbacken, die sich über die hinteren Oberschenkel bis zu beiden Füßen erstreckten, Oberschenkelschwäche, stechende Schmerzen in den Vorderbeinen, die bilateral mit oralem Oxycodon behandelt werden mussten, und Harnverhalt. Trotzdem erholte sich der Patient nach einigen Wochen.41
Eine neuere Studie von Breebart et al. randomisierte 100 Patienten, die sich einer Day-Case-Arthroskopie unterzogen, um entweder 60 mg Lidocain oder 40 mg CP intrathekal mit oder ohne 500 ml Kristalloidvorladung zu erhalten. Die Autoren fanden keine Unterschiede in der Entleerungszeit innerhalb der CP- oder Lidocaingruppen, obwohl Entladung und Miktion mit CP schneller waren als Lidocain. Bei der Betrachtung von Untergruppen wurde nur die CP-Gruppe, die eine Vorbelastung erhielt, schneller entladen als beide Lidocaingruppen, und in der Lidocaingruppe mit Vorbelastung traten im Vergleich zu beiden CP-Gruppen schwerwiegendere Miktionsprobleme auf (die eine einzelne Ein- und Ausblasenevakuierung erforderten) ein günstigeres Profil für CP in der ambulanten Umgebung.42
CP 30 mg wurde auch mit einem anderen schnell wirkenden Lokalanästhetikum, Procain 80 mg, verglichen und zeigte eine ähnliche chirurgische Wirksamkeit, jedoch signifikant kürzere sensorische Block- und Entladungszeiten.28
Förster et al verglichen Articain 40 mg mit CP 40 mg bei 36 Patienten, die für eine Kniearthroskopie im Tagesfall vorgesehen waren. Die Autoren fanden einen vergleichbaren Beginn und eine maximale Ausbreitung der Spinalanästhesie, während Offset mit Articain signifikant langsamer war als CP.43
CP versus Bupivacain
2-CP wurde in den Studien von Yoos und Kopacz mit Bupivacain verglichen35 und Lacasse et al.44 In der ersten Studie wurden 40 mg 2-CP mit 7 verglichen.5 mg Bupivacain in einer doppelblinden, randomisierten, freiwilligen Crossover-Studie in Bezug auf Nadelstichanästhesie, motorische Stärke, Toleranz gegenüber Tourniquet und elektrischer Stimulation sowie simulierte Entladungskriterien.37 Lacasse et al verglichen 7,5 mg hyperbares Bupivacain 0,75% mit 40 mg 2-CP 2% bei 106 Patienten.44 Die Autoren beider Studien fanden signifikant längere Entladungszeiten mit niedrig dosiertem Bupivacain als mit 2-CP. Alle Offsetvariablen zeigten eine schnellere Auflösung des Wirbelsäulenblocks nach 2-CP, einschließlich der Zeit für die Zweisegmentregression, Zeit für die Regression zu L1, Zeit für die vollständige Regression zu S2, Dauer der Motorblockade, Zeit bis zum Gehen sowie Zeit bis zum ersten analgetischen Bedarf. Berichteten über einen Fall von TNS nach spinalem 2-CP und einen Fall nach spinalem Bupivacain, die beide beim 24-Stunden-Follow-up-Anruf identifiziert wurden. Die Symptome wurden definiert als Schmerzen oder Dysästhesien in den Beinen und / oder im Gesäß in den ersten 24 Stunden nach der Genesung bei zwei weiblichen Patienten im Alter von 50 bis 60 Jahren, die sich einer Transobturator-spannungsfreien Harnröhrensuspension in der Lithotomieposition unterzogen. Wie von den Autoren behauptet, umfasst die Differentialdiagnose die gut beschriebenen Neuropathien, von denen bekannt ist, dass sie mit der Lithotomieposition verbunden sind, sowie ein chirurgisches Trauma aufgrund des Einschlusses des Obturatornervs während der Platzierung der Schlinge. Die Autoren konnten daher nicht schlüssig über die Diagnose von TNS sein.44 Patienten, die intrathekales 2-CP erhielten, zeigten schnellere Zeiten bis zur Miktion und Zeiten zwischen dem ersten Versuch und dem erfolgreichen Entleeren. Camponovo et al führten auch eine klinische Studie durch, die zeigte, dass die Spinalanästhesie, die mit 50 mg einfachem 1% 2-CP durchgeführt wurde, eine ausreichende Spinalanästhesie für ambulante Eingriffe im Unterbauch und in der unteren Extremität bietet, die weniger als 40 Minuten dauern, mit einer schnelleren Erholung von der Anästhesie und Eignung für die Entlassung zu Hause im Vergleich zu 10 mg einfachem 0,5% Bupivacain.45 Die Autoren fanden, dass die Onset-Zeit mit 1% 2-CP 50 mg und 10 mg Bupivacain 0 fast gleich war.5% und bestätigte schnellere Offsetzeiten nach 2-CP-Spinalanästhesie.45
Fazit
Die Verfügbarkeit zuverlässiger und sicherer kurzwirksamer Lokalanästhetika hat kürzlich das Interesse an der Wirbelsäulentechnik für die ambulante Chirurgie geweckt und bietet eine Alternative zur Vollnarkose.
Intrathekales 1% oder 2% 2-CP stellt eine interessante Alternative zu Lidocain für chirurgische Blockaden und kurze oder ultrakurze chirurgische Eingriffe dar. Im Vergleich zu spinalem Bupivacain führte dies zu einem signifikant schnelleren Versatz sensorischer und motorischer Blockaden mit ähnlicher Einsetzzeit. Die Sicherheit der intrathekalen Anwendung der konservierungsmittelfreien 2-CP-Formulierung wird derzeit sowohl durch freiwillige als auch durch klinische Studien bestätigt. Die Literatur schlägt eine Dosis zwischen 30 und 60 mg für Verfahren vor, die 60 Minuten oder weniger dauern, während 10 mg als Dosis ohne Wirkung angesehen wird. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die Angemessenheit der niedrigeren empfohlenen Dosis von 30 mg bei ultrakurzen Eingriffen mit einer Dauer von 40 Minuten an den unteren Extremitäten (erforderlicher Dermatomspiegel bei T12) zu ermitteln.
Offenlegung
Stefano Bonarelli und Daniela Ghisi melden keine Interessenkonflikte in dieser Arbeit.