“ In einer früheren Studie hatten wir vorgeschlagen, dass sowohl Duplikationen als auch Deletionen eines kleinen Stücks Chromosom 17 und auch einzelne Mutationen alle im selben Ereignis auftraten „, sagte Co-Erstautorin Dr. Claudia MB Carvalho, Assistenzprofessorin für Molekular- und Humangenetik am Baylor College of Medicine. „Hier haben wir eine Reihe hochauflösender Technologien und leistungsstarke statistische Analysen eingesetzt, um unsere bisherigen Beobachtungen zu bestätigen und zu erweitern. Um dies zu erreichen, haben wir uns die genetischen Veränderungen in diesem kleinen Stück Chromosom 17 in einer großen Kohorte nicht verwandter Patienten mit Potocki-Lupski- oder Smith-Magenis-Syndrom genauer angesehen.“
„Wir fanden heraus, dass die Kohorte in zwei Gruppen unterteilt werden kann. Eine Gruppe umfasst Individuen, die dieselben Veränderungen im selben DNA-Bereich gemeinsam haben. Wir nennen sie wiederkehrende Veränderungen, weil wir wiederkehrende Deletionen oder Duplikationen derselben DNA-Segmente beobachten „, sagte Co-Erstautorin Dr. Christine R. Beck, ein ehemaliger Postdoktorand bei Baylor, der derzeit Assistenzprofessor in der Abteilung für Genetik und Genomwissenschaften am Gesundheitszentrum der Universität von Connecticut und am Jackson Laboratory for Genomic Medicine ist.
In der zweiten Gruppe, die die Forscher als nicht wiederkehrend bezeichnen, hatte jeder der Patienten ein anderes Muster von DNA-Veränderungen.
„Das Variationsmuster innerhalb der nicht wiederkehrenden Gruppe ist komplexer als das der wiederkehrenden Gruppe“, sagte Beck. „Wir schlagen vor, dass die nicht wiederkehrenden und die wiederkehrenden Umlagerungen durch unterschiedliche Mechanismen erfolgen.“
Als nächstes verglichen die Forscher die wiederkehrenden und nicht wiederkehrenden Proben hinsichtlich der Anzahl der DNA-Einzelbasenpaarmutationen. Als Referenz verglichen sie auch die Patientenproben mit denen ihrer jeweiligen Eltern und mit Proben von Personen ohne die Bedingungen.
„In der rezidivierenden Gruppe sahen wir nur vier von 19 Patienten mit Mutationen in diesen Regionen, während 13 von 26 Patienten in der nicht-rezidivierenden Gruppe Mutationen hatten und sie mit einer Rate auftraten, die 5 bis 50 mal höher war“, sagte Carvalho. „Die meisten dieser Mutationen traten innerhalb von Genen auf. Dies ist wichtig, da diese Art von Mutationen zur Krankheit beitragen kann.“
„Unsere statistischen Analysen zeigten, dass die Mutationen bei den Patienten brandneu waren – die Eltern tragen sie nicht. Die Mutationen treten auch zusammen mit den Duplikationen oder Deletionen auf demselben Chromosom 17 auf und können über einen langen Abschnitt dieser Region auftreten „, sagte Co-Autorin Dr. Zeynep Coban-Akdemir, Informatikerin und Postdoktorandin für Genetik und Genomik Molekular- und Humangenetik bei Baylor.
„Darüber hinaus“, sagte Co-Autor Xiaofei Song, Doktorand in Molekular- und Humangenetik bei Baylor, „fanden unsere Analysen heraus, dass eine große Anzahl von Mutationen um Bruchpunkte herum auftreten, die Orte auf der DNA, an denen Deletionen oder Duplikationen stattfinden, und dass die Mutationen dazu neigen, nahe beieinander zu liegen.“
Diese Studie hat ein Fenster in die Komplexität der genetischen Veränderungen in dieser kleinen Region von Chromosom 17 geöffnet, die zu diesen beiden seltenen Zuständen führen, und legt nahe, dass andere Zustände, die Duplikationen oder Deletionen von Chromosomensegmenten beinhalten, durch ähnliche Mechanismen entstehen können.
„Vier Wissenschaftlerinnen, Claudia, Zeynep, Xiaofei und Christine, aus allen Teilen der Welt (Brasilien, Türkei, China und den USA) haben ein erstaunliches Stück Wissenschaft herausgebracht und uns allen auf dem Weg viel beigebracht“, sagte Co-korrespondierender Autor Dr. James R. Lupski, Cullen Professor für molekulare und Humangenetik bei Baylor, Principal Investigator am Baylor Hopkins Center for Mendelian Genomics und Fakultät mit dem Baylor Genetics and Genomics Graduate Training Program.