EINLEITUNG
Beta-Lactam-Antibiotika sind häufig verschriebene Medikamente und allergische Reaktionen auf sie wurden häufig berichtet. Ihre gemeinsame Molekülstruktur ist der Beta-Lactam-Ring, der mit einem zweiten Ring unterschiedlicher Struktur verbunden ist.
Clavulansäure ist ein Beta-Lactamin-Antibiotikum mit einer starken Hemmwirkung gegen Beta-Lactamasen, aber mit schlechter antibakterieller Aktivität. In der klinischen Praxis ist es mit Amoxicillin assoziiert, das eine starke antimikrobielle Aktivität aufweist. Bisher durchgeführte Studien weisen darauf hin, dass sich Clavulansäure zu instabilen Metaboliten mit geringer Immunogenität verschlechtert und nur wenige Fälle von Allergien gegen diese Verbindung, entweder verzögert1 oder sofortige 2 Reaktionen wurden berichtet.
In unserer Ambulanz ist es nicht möglich, Clavulansäure-spezifisches IgE zu bestimmen oder einen intradermalen Test mit Clavulansäure allein durchzuführen, da keine kommerzielle Verbindung verfügbar ist, die nur dieses Molekül enthält. Darüber hinaus gibt es derzeit keinen Standardtest für Clavulansäure und die Empfindlichkeit von spezifischem IgE, wenn dieser Test verfügbar ist, ist gering.
In den letzten Jahren gab es jedoch eine Reihe von Berichten über eine Allergie gegen Clavulansäure in der Kombination Clavulansäure-Amoxicillin. Es ist wichtig, diese Art von Allergie aufgrund der klinischen Auswirkungen einer Amoxicillin-Allergie-Diagnose zu unterscheiden.
Ziel dieser Studie war es, mehrere Fälle von Clavulansäureallergie bei Kindern, die zuvor Amoxicillin vertragen hatten, den Diagnoseprozess und die von uns vorgeschlagenen therapeutischen Alternativen zu beschreiben. Obwohl bekannt ist, dass eine eindeutige Kreuzreaktivität zwischen A-CL und Cefuroximaxetil nicht vorliegt, wurde beschlossen, TPO mit Cefuroximaxetil zu verwenden, um ein ähnliches Wirkungsspektrum mit dem A-CL abzudecken. Alle in die Studie einbezogenen Kinder vertragen Amoxicillin anschließend problemlos.
ZIELE
Darstellung einer Reihe von Fällen von Kindern, bei denen nach oraler Verabreichung von Amoxicillin / Clavulansäure eine Nebenwirkung auftrat, die auf eine IgE-vermittelte Überempfindlichkeit hindeutete, und bei denen eine Überempfindlichkeit gegen Clavulansäure festgestellt wurde.
PATIENTEN UND METHODEN
Eine retrospektive deskriptive Studie an Kindern mit einer Allergie gegen Clavulansäure (n = 10) in der Pädiatrischen Allergieabteilung des Universitätsklinikums Dr. Peset in Valencia (Spanien) von 2000 bis 2005.
In order to diagnose the patients we designed a protocol consisting of the following: complete medical history; complementary examination (after receiving informed consent from parents/tutors): haemogram; total IgE; specific IgE (CAP-System) to amoxicillin, ampicillin, penicilloyl G, V and cefaclor; Skin prick test (SPT) 10mg/ml and intradermal (ID) Test 1mg/ml (0,02mL) for beta-lactams (PPL, MDM, amoxicillin, ampicillin, amoxicillin/clavulanic acid (A-CL)) and cefuroxime prick and Intradermal- reaction (ID) 2mg/ml.
Kinder galten als allergisch gegen A-CL, wenn sie eine Reaktion auf dieses Medikament zeigten, die IgE-vermittelt sein kann, die sofort oder verzögert war. Das spezifische IgE (CAP-System) wurde als positiv angesehen, wenn mehr als 0,35 KUA / l. Haut–Prick-Tests wurden als positiv mit einer Quaddel von 3 mm Durchmesser, die nach 15-20min erschien. mit einer negativen Antwort von der Kochsalzlösung Kontrolle (0,9 % Kochsalzlösung) und eine positive Antwort von dem Histamin erhalten. Bei den Patienten, bei denen eine intradermale Reaktion (ID) durchgeführt wurde, wurde die Größe der Quaddel vor und 20 Minuten nach dem Test aufgezeichnet. Die Ergebnisse wurden als positiv angesehen, wenn eine Zunahme des Quaddeldurchmessers (5 mm) beobachtet wurde. Die Hauttests wurden nach 15-20 Minuten (sofortige Reaktion), 6-8 Stunden (halbverzögerte Reaktion) und 48-72 Stunden (verzögerte Reaktion) gemessen. Um ein Kriterium für die Spezifität zu etablieren und Reizreaktionen in den Hauttests mit A-CL auszuschließen, verwendeten wir 20 gesunde Kontrollen, die jeweils in Alter und Geschlecht mit einem unserer Patienten gepaart waren und bei denen die Hauttests negative Ergebnisse für die gleichen Konzentrationen ergaben, die für die Diagnose unserer Fallserie verwendet wurden.
In den Fällen, in denen dies angezeigt war (Negativität in den vorherigen Tests), wurde der orale Toleranztest (OTT) mit oral verabreichtem Amoxicillin in allmählich ansteigenden Dosen (1/100 der therapeutischen Dosis) durchgeführt, 1/10 der therapeutischen Dosis und die therapeutische Dosis im Krankenhaus in Abständen von 1 Stunde (zur Bewertung sofortiger und beschleunigter Reaktionen), und es wurde anschließend empfohlen, die therapeutische Dosis 7 Tage lang alle 12 Stunden zu Hause einzunehmen (zur Bewertung verzögerter Reaktionen). Anschließend wurde OTT mit A-CL nach dem gleichen Verfahren wie zuvor beschrieben durchgeführt. Die Eltern der Kinder wurden gewarnt, dass sie im Falle einer Reaktion das Medikament absetzen und sich selbst ein orales Antihistaminikum und / oder ein Corticoid verabreichen und unser Team konsultieren sollten. Die OTT wurde als positiv angesehen, wenn eine Nebenwirkung offensichtlich wurde (Urtikaria und / oder Angioödem, makulopapulöses Exanthem, multiformes Erythem usw.) während der Behandlung oder nach Beendigung der Behandlung. Solche Nebenwirkungen traten während der ersten 30 Minuten nach der oralen Verabreichung auf; daher wurden alle Fälle als unmittelbare Reaktionen angesehen. Anschließend tolerierten die Patienten Amoxicillin ohne Anzeichen einer Nebenwirkung.
In den Fällen mit positiver oraler Herausforderung an A-CL wurde eine OTT mit oral verabreichtem Cefuroximaxetil nach der oben beschriebenen Methode durchgeführt, nachdem negative Ergebnisse mit einer CAP-SYSTEM-Studie für Cefaclor und Hauttest für Cefuroxim erhalten worden waren.
ERGEBNISSE
Von 2000 bis 2005 wurden 10 Kinder mit Clavulansäureallergie (6 Männer und 4 Frauen) im Alter von 4 bis 12 Jahren in der pädiatrischen Allergieabteilung des Universitätsklinikums Dr. Peset in Valencia behandelt. Ihre klinischen Symptome waren Urtikaria, Angioödem oder Urtikaria-Angioödem. Diese Symptome traten bei allen Patienten unmittelbar nach oraler Verabreichung des Arzneimittels auf. Um die Studie durchzuführen, ist es notwendig, ausreichende und genaue Daten in Bezug auf klinische Symptome und die chronologische Beziehung zwischen der Verabreichung des Arzneimittels und den Symptomen zu sammeln.
Wenn die Krankengeschichte auf eine Reaktion aufgrund einer Überempfindlichkeit hindeutet, kann der Allergietest durchgeführt werden, sobald der Patient (und seine Eltern oder Erziehungsberechtigten) über die möglichen damit verbundenen Risiken informiert und anschließend seine Zustimmung eingeholt wurden. Hauttests müssen auf sofortige (1–45min, durchschnittlich 20min), beschleunigte (8 Stunden) und verzögerte (48-72 Stunden) Reaktionen untersucht werden.
Bei unseren 10 Patienten fanden wir sofortige Reaktionen auf A-CL bei Kindern, die zuvor dieselbe Verbindung vertragen hatten. Diese Patienten klagten einige Stunden nach Beginn der A-CL-Therapie über Urtikaria oder Urtikaria-Angioödeme.
In allen Fällen waren spezifische IgE-Tests, Prick-Tests und der ID-Test für Beta-Lactam-Wirkstoffe negativ. Fälle (n = 10) erwiesen sich als tolerant gegenüber der oralen Verabreichung von Dosen von 50 mg / kg / Tag Amoxicillin über 7 Tage. Da Clavulansäure in ihrer isolierten Form nicht verfügbar war, führten wir in allen Fällen die Prick- und ID-Tests für A-CL durch. Nachdem die Negativität des Hauttests nachgewiesen wurde, erhielten die Patienten orales A-CL (50 mg / kg / Tag), wobei die zuvor erwähnten Reaktionen aufgedeckt wurden. In Übereinstimmung mit den von anderen Autoren veröffentlichten Ergebnissen stellten wir fest, dass bei Patienten mit Reaktionen auf andere Arzneimittel in der Vorgeschichte kein zusätzliches Risiko bestand. Die Patienten vertragen Amoxicillin ohne Anzeichen einer Nebenwirkung.
DISKUSSION
Eine zuverlässige Diagnose wird einerseits durch die Schwierigkeit erschwert, ein Präparat zu finden, das ausschließlich Clavulansäure zur Durchführung der Hauttests enthält, und andererseits durch das Fehlen von In-vitro-Tests zum Nachweis spezifischer IgE, die für dieses Molekül gültig sind. Auf diese Weise basiert die Diagnose auf dem Ausschluss der Empfindlichkeit gegenüber Amoxicillin nach einer Reaktion auf A-CL. Unter solchen Umständen können wir spekulieren, dass das Clavulansäuremolekül für die Reaktion verantwortlich ist.
Die Reaktion auf den Hauttest nimmt jährlich um 10% nach der allergischen Reaktion ab und 78% der Patienten mit früheren Reaktionen auf Penicillin geben negative Ergebnisse in Hauttests, die nach 10 Jahren ohne dieses Medikament durchgeführt wurden. In unserer Reihe von Fällen betrug der Zeitraum zwischen der Reaktion und der Durchführung des Tests ungefähr ein Jahr, was zu der Annahme führt, dass die Ergebnisse der Hauttests korrekt waren, und es nicht erforderlich machte, die Hauttests einen Monat nach der Provokation zu wiederholen, um falsch negative Ergebnisse auszuschließen.
Angesichts der Diagnose einer Allergie gegen Clavulansäure müssen alternative Therapien gefunden werden, die das antimikrobielle Spektrum der A-CL-Kombination abdecken. Die Kreuzreaktivität zwischen Penicillin und Cephalosporin wird auf 10 % für Cephalosporine der ersten Generation und 1-3 % für Cephalosporine der dritten Generation3 geschätzt. In unserem Fall empfahlen wir oral verabreichtes Cefuroximaxetil nach einem negativen Ergebnis in Hauttests und Bestimmung von spezifischem IgE für Cefaclor aufgrund der fehlenden Verfügbarkeit von spezifischem IgE für Cefuroxim. Angesichts des ähnlichen Wirkungsspektrums von Clavulansäure und Cefuroximaxetil bei Infektionen, bei denen Clavulansäure tendenziell die erste Option ist, kann das letztere Medikament als Alternative verschrieben werden4,5.
Aufgrund der geringen Kreuzaktivität von Clavulansäure mit anderen Beta-Lactamasen können wir nach Bestätigung der Toleranz gegenüber Amoxicillin die selektive Vermeidung von Clavulansäure empfehlen.
Zusammenfassend heben wir hervor, dass: 1) obwohl eine Allergie gegen Clavulansäure selten ist, sollte dieses Molekül bei der Untersuchung der Ursache einer Nebenwirkung von Amoxicillin / Clavulansäure verdächtigt werden. 2) wir konnten Überempfindlichkeit gegen Clavulansäure durch eine positive orale Herausforderung an Amoxicillin-Clavulansäure und Amoxicillin-Toleranz danach bestätigen. 3) Angesichts der vernachlässigbaren Kreuzreaktivität von Clavulansäure mit anderen Beta-Lactamasen ist es nicht notwendig, den Rest der Antibiotika, die zur selben Familie gehören, zu verbieten.