De rol van mycofenolaatmofetil bij de behandeling van Lupus nefritis

bij patiënten met systemische lupus erythematosus (SLE), lupus, nefritis is aanwezig bij ongeveer 25% van de patiënten op het moment van diagnose en ontwikkelt zich uiteindelijk bij maximaal 60% van de volwassenen en 80% van de kinderen (1). Geselecteerde observationele studies hebben gemeld dat patiënten met proliferatieve glomerulonefritis (klasse III, IV en V met intracapillaire proliferatie) een gemiddeld absoluut risico hebben op de ontwikkeling van chronische nierziekte (CKD) en mortaliteit door alle oorzaken van respectievelijk ongeveer 25 en 13% (2-5). De behandeling van patiënten met SLE en proliferatieve lupus nefritis omvat het gebruik van immunosuppressiva in combinatie met corticosteroïden om het risico op de ontwikkeling van CKD en overlijden te verminderen.

optimale behandeling van proliferatieve lupus nefritis met immunosuppressiva blijft een uitdaging vanwege de noodzaak om de werkzaamheid en veiligheid van de therapeutische middelen in evenwicht te brengen. In de laatste 30 jaar van de vorige eeuw, gerandomiseerde klinische studies uitgevoerd in de eerste plaats op de National Institutes of Health aangetoond dat regimes met behulp van cyclofosfamide met corticosteroïden waren superieur aan corticosteroïden alleen voor de behandeling van proliferatieve lupus nefritis (6-10). De incidentie van CKD was significant lager met gemiddeld 15% bij patiënten die langdurig cyclofosfamide kregen, vergeleken met 45% bij patiënten die alleen corticosteroïden kregen. Twee gepubliceerde meta-analyses toonden aan dat schema ’s met cyclofosfamide effectiever waren dan schema’ s met corticosteroïden alleen, waardoor het risico op de ontwikkeling van CKD (11,12) en mortaliteit door alle oorzaken (11) werd verminderd. Echter, het succes van cyclofosfamide regimes komt met de last van bijwerkingen. De incidentie van amenorroe is significant verhoogd, variërend van 45 tot 71% bij patiënten die cyclofosfamide kregen voor >6 maanden. Bovendien is de incidentie van herpes zoster-infectie significant verhoogd, variërend van 25 tot 33% met het gebruik van cyclofosfamide. Hemorragische cystitis wordt voornamelijk gezien bij langdurig gebruik van oraal cyclofosfamide met een incidentie variërend van 14 tot 17% (6-10). De veiligheidsrisico ‘ s van cyclofosfamide-regimes hebben geleid tot het gebruik van azathioprine (een niet-selectieve remmer van purinesynthese) met corticosteroïden, waardoor het risico op mortaliteit door alle oorzaken wordt verminderd (12). Azathioprine heeft echter geen duidelijk gunstig effect op het risico op belangrijke nieraandoeningen (12,13), tenzij het wordt gebruikt na een inductiebehandeling met cyclofosfamide (14,15).

in het afgelopen decennium is het immunosuppressivum mycofenolaatmofetil (MMF) gebruikt bij de behandeling van lupus nefritis. De ontwikkeling van MMF, een esterprodrug van mycofenolzuur (MPA) met superieure biologische beschikbaarheid (16), was gebaseerd op de waarnemingen dat patiënten met adenosine-deaminasedeficiëntie, een deficiëntie van de de novo-route voor purinesynthese, een gecombineerde B-en T-celimmunodeficiëntie hebben, terwijl patiënten met hypoxanthine-guanine-fosforibosyltransferasedeficiëntie, een deficiëntie van de salvage-route voor purinesynthese, neurologische afwijkingen en jicht ontwikkelen en toch in wezen normale immuunfuncties hebben (17,18). Lymfocyten gebruiken bij voorkeur de de novo route voor de synthese van guanosine monofosfaat. Daarom leek remming van de de novo purinesynthese een aantrekkelijke optie om de immuunrespons te moduleren en tegelijkertijd de bijwerkingen van niet-selectieve immunosuppressiva te beperken. MPA, een fermentatieproduct van Penicillium brevicompactum en verwante schimmels, is een remmer van inosine monofosfaat dehydrogenase, een belangrijk enzym in de de novo-route van purinesynthese. Zoals verwacht, remt MPA in vitro en in vivo de proliferatie van lymfocyten, moduleert apoptose in geactiveerde T-lymfocyten en verzwakt het de autoantilichaam productie door B-cellen en de productie van zuurstofradicalen en adhesiemoleculen, alle essentiële mechanismen die de auto-immuunresponsen en ontstekingsreacties in SLE propageren (19-21). De werkzaamheid van MMF werd aangetoond in knaagdiermodellen van lupus nefritis (22,23).

de biologische plausibiliteit voor het gebruik van MMF bij de behandeling van proliferatieve lupus nefritis heeft geleid tot de studie van dit middel in vijf inductiestudies, gericht op remissie, en één onderhoudsstudie, gericht op het voorkomen van recidief dat leidt tot CKD.

In een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek uitgevoerd door Chan et al. (24) werd een inductieregime van MMF met corticosteroïden voor 12 mo (n = 21) vergeleken met een inductieregime van oraal cyclofosfamide voor 6 mo gevolgd door azathioprine voor 6 mo met corticosteroïden (n = 21). De studie omvatte voornamelijk Aziatische patiënten met diffuse proliferatieve glomerulonefritis. In dat onderzoek werden vergelijkbare remissiepercentages gemeld voor beide groepen (gecombineerde partiële en complete remissiepercentages van 95 en 90% in respectievelijk de MMF-en de sequentiële groepen). Onlangs, Chan et al. (25) publiceerden hun 5-jarige follow-upgegevens van hun klinische studie waarin extra patiënten willekeurig werden toegewezen aan MMF (n = 33) en sequentiële cyclofosfamide gevolgd door azathioprine (n = 31). Zowel korte als lange termijn efficaciteiten in renale resultaten waren opnieuw statistisch vergelijkbaar met de incidentie van leukopenie (0 versus 26%; P = 0,002), infecties (13 versus 40%; P = 0,013) en amenorroe (4 versus 36%; P = 0,004) significant lager in de MMF-groep in vergelijking met de sequentiële groep. Hoewel de studies van Chan et al. werden niet aangedreven om een verschil in harde klinische resultaten tussen de twee armen te ontdekken, werden de bemoedigende resultaten in andere resultaten weerspiegeld in een andere Chinese niet-gerandomiseerde, gecontroleerde studie door Hu et al. (26), die inductie-MMF met corticosteroïden vergeleek met pulsen van intraveneuze cyclofosfamide met corticosteroïden. In een andere gerandomiseerde, gecontroleerde proef uit Maleisië gepubliceerd door Ong et al. ( 27) werd een inductieschema van MMF met corticosteroïden (n = 19) vergeleken met maandelijkse pulsen van intraveneuze cyclofosfamide met corticosteroïden (n = 25) voor 6 mo bij patiënten met proliferatieve lupus nefritis. In dat onderzoek was het inductieregime van MMF met corticosteroïden even effectief als intraveneus cyclofosfamide met corticosteroïden (gecombineerde partiële en complete remissiepercentages van respectievelijk 58 en 52%) zonder verschil tussen de twee groepen in het percentage bijwerkingen. Onlangs Ginzler et al. (28) gemeld dat 6 mo van MMF met corticosteroïden (n = 71) superieur was aan maandelijkse pulsen van intraveneuze cyclofosfamide met corticosteroïden (n = 69) voor 6 mo inducerende complete (22,5 versus 5,8%; P < 0,05) en gecombineerde partiële en complete (52,1 versus 30,4; p < 0.05) remissies van proliferatieve lupus nefritis bij patiënten met SLE. De inductie met MMF in vergelijking met intraveneus cyclofosfamide had een gunstiger veiligheidsprofiel met in het bijzonder minder pyogene infecties (relatief risico 0,36; P = 0,030). De studie van Ginzler et al. (28) omvatte een groot deel van de Afro-Amerikaanse patiënten (56%), van wie van oudsher werd aangenomen dat zij een agressiever ziekteverloop hadden met een slechte respons op cyclofosfamide, wat extra geloof gaf aan het idee dat inductietherapie met MMF een alternatief is voor cyclofosfamide. In een recente gerandomiseerde gecontroleerde studie gerapporteerd door Flores-Suarez et al. (29), alleen in abstracte vorm gepubliceerd, had een inductieregime van MMF (n = 10) een vergelijkbare werkzaamheid en veiligheid in vergelijking met intraveneus cyclofosfamide (n = 10).

In dit nummer van CJASN, Walsh et al. (30) rapporteer de resultaten van een meta-analyse die vier gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken combineerde waarbij MMF werd vergeleken met cyclofosfamide als inductiemiddelen. Het relatieve risico op het niet induceren van gecombineerde partiële en complete remissie was 30% lager (P = 0.004) voor patiënten die werden behandeld met MMF vergeleken met patiënten die werden behandeld met cyclofosfamide. Aan het einde van de duur van de vooraf gespecificeerde studies was het relatieve risico voor het samengestelde resultaat van ESRD of overlijden 65% lager voor patiënten die werden behandeld met MMF in vergelijking met patiënten die werden behandeld met cyclofosfamide; het 95% betrouwbaarheidsinterval (bi) van deze schatting was echter breed en niet significant met een risicoreductie tot risicoverhoging variërend van -90 tot +22% (P = 0,10). Analyse van dit samengestelde resultaat met behulp van de follow-up van de uitgebreide studie toonde een significante risicoreductie aan van 54% (P = 0,02) voor patiënten die werden behandeld met MMF in vergelijking met patiënten die werden behandeld met cyclofosfamide. Het relatieve risico op infecties was 36% lager voor patiënten die werden behandeld met MMF in vergelijking met patiënten die werden behandeld met cyclofosfamide; de 95% BI van deze schatting was echter breed en niet significant, variërend van -61 tot +6% (P = 0,085). Andere bijwerkingen waren te weinig, resulterend in onvoldoende vermogen om beide inductiemiddelen te vergelijken.

een andere meta-analyse die MMF bij lupus nefritis evalueerde, waarbij vijf inductiestudies werden samengevoegd, toonde ook aan dat MMF superieur was aan cyclofosfamide (31). Gecombineerde partiële en complete remissie kwam significant vaker voor met MMF (66%) dan met cyclofosfamide (54%), met een aantal dat moest worden behandeld van acht (95% BI 4,3 tot 69) om één aanvullende gecombineerde partiële en complete remissie te induceren. Ernstige infecties traden minder vaak op met MMF (3,9%) dan met cyclofosfamide (15%), met een aantal dat moet worden behandeld van 8,7 (95% BI 5,5 tot 21) om één ernstige infectieuze gebeurtenis te voorkomen. Leukopenie kwam ook minder vaak voor bij MMF (1,6%) dan bij cyclofosfamide (25%), met een aantal dat behandeld moest worden van 4,3 (95% BI 2,9 tot 8,3) om één leukopenie-gebeurtenis te voorkomen. Amenorroe kwam minder vaak voor bij MMF (1,9%) dan bij cyclofosfamide (12%), met een aantal dat behandeld moest worden van 9,5 (95% BI 6,2 tot 20) om één amenorroevoorval te voorkomen. Diarree kwam vaker voor bij MMF (16%) dan bij cyclofosfamide (4%), met een aantal dat moest worden behandeld van 8,5 (95% BI 5,3 tot 21) om één extra diarree-episode te veroorzaken.

de meta-analyse door Walsh et al. (30) bereikt de doelstellingen van het samenvoegen van vier inductiestudies die in de meeste gevallen onvoldoende waren om superioriteitsverschillen te detecteren in de resultaten van patiënten die werden behandeld met MMF in vergelijking met cyclofosfamide. De consistente richting in alle studies van de superioriteit van MMF is geruststellend. Een meta-analyse is echter beperkt tot wat werd bestudeerd en gepubliceerd in de gecombineerde studies. In de meeste gevallen waren de opgenomen onderzoeken van beperkte kwaliteit door jadad-scores. De deelnemers aan de onderzoeken varieerden ook met hun risico op remissie, zoals blijkt uit hun variërende remissiepercentages. Met slechts vier studies, kan een meta-regressie die factoren onderzoekt waarom deze studies verschillen niet worden gedaan. Epidemiologische gegevens wijzen op het belang van de uitgangskenmerken van de patiënt (4,32), die geassocieerd kunnen zijn met respons op regimes zoals MMF of cyclofosfamide. Een patiënt-niveau meta-analyse om direct te onderzoeken, bijvoorbeeld, factoren zoals behandeling allocatie–ras interactie en baseline activiteit van de ziekte, het combineren van de werkelijke datasets, zou hebben geholpen om meer informatie te verstrekken. De onderzoekers noemden andere beperkingen die het vermelden waard zijn. De deelnemers aan deze onderzoeken hadden een relatief behouden filtratiefunctie en hun resultaten kunnen niet worden gegeneraliseerd naar patiënten met een matig tot ernstig verminderde filtratiefunctie en snel progressieve glomerulonefritis. Een andere beperking is dat het resultaat van de analyse voor het samengestelde resultaat van ESRD of overlijden met behulp van de vervolgstudie gerelateerd kan zijn aan andere factoren dan de vergelijking van MMF met cyclofosfamide als inductiemiddelen. Dergelijke factoren kunnen het gebruikte onderhoudsregime zijn (crossover of een ander immunosuppressivum, zoals azathioprine), de therapietrouw en de manier waarop patiënten niet meer in de follow-up konden worden opgenomen. De analyse van de uitgebreide follow-up dient slechts als een observationele fase te worden beschouwd, waardoor de waarde van de vergelijking van de behandelingen wordt beperkt.

samengevat voegt de ontwikkeling van proliferatieve lupus nefritis bij patiënten met SLE significante morbiditeit en mortaliteit toe. De behandelingsopties voor proliferatieve lupus nefritis blijven evolueren. In het afgelopen decennium hebben klinische sporen de rol van MMF bij de behandeling van deze ziekte beter gedefinieerd. Zoals uit de klinische studies en de meta-analyses blijkt, kan MMF worden gebruikt als inductiemiddel voor patiënten met actieve proliferatieve lupus nefritis en een redelijk geconserveerde nierfiltratiefunctie. De beperkingen van kleine, ondergedompelde klinische trials en elke meta-analyse kunnen worden geholpen door de lopende grote, multicenter, klinische trials die MMF vergelijken als een langdurig inductie/onderhoudsmiddel met respectievelijk cyclofosfamide of azathioprine (33,34).

• Copyright © 2007 door de American Society of Nephrology