Behandling af fedme hos børn og unge | Anne Marie

Metformin

Metformin (Glucophage; Bristol-Myers Company, Princeton, NJ) er et biguanidderivat, der anvendes til behandling af type 2-diabetes mellitus hos voksne og børn på mindst 10 år.30 overskydende kropsfedt er forbundet med insulinresistens og dysglykæmi og kan forudsige udviklingen af type 2-diabetes og/eller metabolisk syndrom hos børn.31-33 Metformin aktiverer adenosinmonophosphataktiveret proteinkinase for at reducere hepatisk glukoseproduktion, mindske intestinal glukoseabsorption og øge insulinfølsomheden ved hjælp af forbedret perifer glukoseoptagelse og-udnyttelse.30 derudover hæmmer metformin fedtcellelipogenese og kan reducere fødeindtaget ved at øge et glucogenlignende peptid.34 selvom metformin ikke er FDA-godkendt til behandling af pædiatrisk fedme, er det blevet evalueret i flere små kliniske forsøg med vægttab hos børn og unge, der er overvægtige, overvægtige med hyperinsulinæmi, eller som har fået overdreven vægt sekundært til behandling med et atypisk antipsykotisk middel. Tabel 2 opsummerer brugen af metformin til behandling af fedme hos børn og unge.35-48

i 2006 blev der udført et crossover-forsøg for at evaluere effekten på kropssammensætning og insulinfølsomhed hos 28 børn og unge (gennemsnitsalder, 12, 5 g 2, 2 år), der blev henvist til en endokrin klinik for fedme (baseline BMI, 35, 2 g 5, 1 kg/m2) og klinisk mistanke om insulinresistens.35 af de patienter, der var inkluderet i forsøget, havde 89% en familiehistorie med metabolisk syndrom såvel som acanthosis nigricans. Patienterne fik metformin eller placebo i 6 måneder, hver med en 2-ugers udvaskningsperiode mellem medicin. Ingen diæt eller livsstilsændringer blev implementeret. Metformin havde en større effekt end placebo på vægt (-4,35 kg, p=0,02), BMI (-1,3 kg/m2, p=0,002), taljeomkreds (-2,8 cm, p=0,003) og subkutant abdominal fedtvæv (-52,5 cm2, p=0,002). Imidlertid blev der ikke observeret nogen signifikante fordele for insulinfølsomhed, skønt der blev observeret en gavnlig behandlingseffekt for fastende insulin (-2, 2 mU/L, p=0, 011) og fastende glukose (-0, 2 mmol/L, p=0, 048).

et andet forsøg omfattede 43 overvægtige børn og unge (gennemsnitsalder, 12,5 kr.3,6 år), der fortsatte med at have stigende BMI på trods af mindst 3 måneders ambulant træning og ernæringsrådgivning.36 patienter, der fik metformin plus et multivitamin i op til 16 måneder, blev undersøgt. Effekten blev vurderet ud fra ændringer i BMI. Patienterne blev stratificeret baseret på race og deres insulinfølsomhed før behandling, hvilket blev bestemt ved anvendelse af oral glukosetolerancetest. Undersøgelsen konkluderede, at metformin var effektivt til at fremme et fald i BMI-og BMI-score, forudsat at patienten var insulinresistent og kaukasisk (-2,7 kg/m2 efter 4 måneder, p<0,001 og -1,6 kg/m2 efter 12 måneder, p=0,32). Afroamerikanske patienter responderede ikke på metformin og havde stigninger i BMI ved både 4-måneders og 12-måneders opfølgningsbesøg (henholdsvis+0, 5 kg/m2, p=0, 57; og +4, 6 kg/m2, p=0, 53). Dette forsøg havde en højere procentdel af afroamerikanske patienter (dvs.38%) end lignende undersøgelser,37 som kan have påvirket resultatet af BMI. Undersøgelsen valgte således at rapportere resultater efter etnicitet og ikke for hele studiepopulationen.

et langtidsforsøg evaluerede virkningerne på BMI hos 39 overvægtige, euglykæmiske unge med en gennemsnitlig alder på 14, 8 til 1, 3 år).37 patienter blev randomiseret 1: 1 Til 48 ugers behandling med metformin forlænget frigivelse (Glukophage) (Bristol-Myers Company, Princeton, NJ) eller placebo efterfulgt af yderligere 48 ugers overvågning. Ved afslutningen af behandlingen havde metformin-gruppen signifikant nedsat BMI sammenlignet med øget BMI i placebogruppen (p = 0,03). Denne forskel i BMI varede i 12 til 24 uger efter behandlingsperioden sluttede. Sekundære resultater omfattede kropssammensætning, abdominal fedt og insulinresistensindeks; alle viste sig ikke at være statistisk signifikante.

yderligere forsøg har undersøgt virkningerne af metformin med daglige doser på 1 til 1.7 g om dagen for overvægtige børn og unge med hyperinsulinæmi, der kan have øget risiko for fedmerelaterede comorbiditeter.1 sygeligt overvægtige, hyperinsulinæmiske unge (gennemsnitlig vægt 116 g 5,1 kg) blev vurderet for metformins vægt -, lipid-og insulinfølsomhedseffekter.38 fireogtyve patienter blev placeret på en kalorifattig diæt ud over metformin eller placebo i 8 uger. Sammenlignet med placebogruppen havde metformin-gruppen større vægttab (p <0, 01), større fald i kropsfedt (p<0.001) og større dæmpning af arealet under kurven insulinrespons på en oral glukosetolerancetest (p<0,001). Hos de metforminbehandlede forsøgspersoner var dette forbundet med øget insulinfølsomhed bestemt ved faste plasmaglucose-og insulinforhold og tilsvarende reduktioner i kolesterol, triglycerider og frie fedtsyreniveauer (henholdsvis p<0, 01, p<0, 05).

en anden undersøgelse vurderede effekten af metformin på BMI, glukosetolerance og serumlipider hos 29 overvægtige unge (gennemsnitsalder, 14, 4 liter 0, 6 år).39 inklusionskriterier omfattede fastende hyperinsulinæmi og en familiehistorie af type 2-diabetes. Imidlertid blev patienter bestemt til at være ikke-diabetiske baseret på fastende serumglukose og hæmoglobin A1c koncentrationer. Patienterne blev randomiseret til at modtage enten metformin eller placebo i 6 måneder uden kaloriebegrænsninger. Metformin forårsagede et fald i BMI (-1,3% fra baseline; SD, 0,12) og fastende glukoseniveauer (84,9 liter 2,2 mg% vs. 75,1 liter 1,6 mg%; begge, p<0,02). Fastende insulinkoncentrationer faldt også i den metforminbehandlede gruppe fra baseline (p<0, 01). I modsætning hertil steg BMI og fastende glukoseniveauer i placebogruppen, mens fastende insulinniveauer ikke ændrede sig fra baseline. Derudover faldt serumlipider i både placebo-og metforminbehandlede grupper, selvom ingen af dem var statistisk signifikante.

det største metformin-forsøg til dato omfattede 120 overvægtige tyrkiske børn og unge (gennemsnitsalder 11,8 g 2.8 år) og forsøgte at bestemme effektiviteten af lave doser metformin kombineret med individuelt skræddersyet diæt, motion og adfærdsterapi i 6 måneder sammenlignet med placebo for vægtøgning og hyperinsulinæmi.40 i metformin-gruppen var der et signifikant fald i BMI (28,5 liter 3,4 til 26,7 liter 4 kg/m2, p<0,001), fastende og postprandial insulin og insulinfølsomhedsindeks (p<0,001). Imidlertid blev der ikke observeret signifikante ændringer mellem grupperne i sekundære resultater af systolisk og diastolisk blodtryk eller serumlipider.

i et mindre svensk studie fik 70 overvægtige, insulinresistente børn og unge (gennemsnitsalder, 13,7 til 2,1 år) lave doser metformin versus placebo.41 alle patienter havde fedme-relaterede comorbiditeter, herunder træk ved metabolisk syndrom. Resultater for metaboliske parametre, inklusive homeostasemodelvurdering for insulinresistensindeks (HOMA-IR) og insulinfølsomhedsindeks, begge er biomarkører for insulinresistens, forbedret hos 73% af de metforminbehandlede patienter sammenlignet med 54% af placebogruppen (p=0, 048); BMI forblev uændret.

et separat forsøg evalueret metformin kombineret med livsstilsændring hos 30 overvægtige kinesiske unge (gennemsnitsalder, 12 til 1,7 år) med metabolisk syndrom defineret som insulinresistens, hypertension og dyslipidæmi. Tyve af de 30 deltagere, der afsluttede et 3-måneders opfølgningsbesøg, oplevede reduktion i BMI, blodtryk, triglycerid-og kolesterolserumniveauer og HOMA-IR (alle p<0,001).42

yderligere undersøgelser har undersøgt metformin ved højere daglige doser (dvs.1, 5-2 g dagligt) hos ældre børn og unge med insulinresistens. Otteogtyve unge (gennemsnitsalder, 15 kr 2 år) blev rekrutteret fra en fedmeklinik Til modtaget metformin eller placebo i 4 måneder.43 patienter havde hyperlipidæmi, kardiovaskulære risikofaktorer og øgede insulinfølsomhedsindeks. Resultaterne viste signifikant ændring i BMI (p=0,02) og fastende insulinniveauer (p=0,05); et fald i insulinfølsomhed var imidlertid ikke signifikant (p = 0,1), når det blev justeret for baseline-forskelle. Derudover forbedredes hjertefrekvensgendannelsen efter trinøvelse signifikant efter metformin sammenlignet med placebo (p = 0,03). Fordi hjertefrekvensgendannelse har vist sig at være en stærk forudsigelse for den samlede dødelighed og udviklingen af type 2-diabetes et fald antyder en mulig reduktion i kardiovaskulære risikofaktorer.49,50

der er udført to andre undersøgelser med store metformin daglige doser hos insulinresistente unge. Femogtyve patienter (gennemsnitsalder 13,1 kr.3 år) med signifikante familiehistorier af type 2-diabetes blev randomiseret til at modtage struktureret livsstilsintervention ud over metformin eller placebo.44 resultater var signifikante for nedsat BMI og serumlipider (p< 0.05) inklusive triglycerider, HDL og LDL-niveauer i den farmakologiske behandlingsgruppe. Fastende insulinniveauer og HOMA-IR faldt begge i livsstilsinterventionsgruppen fra baseline, men niveauerne ændrede sig ikke signifikant med livsstil og metformin sammenlignet med kontrol. Tilsvarende modtog 85 unge (gennemsnitsalder, 15,5 g 1,7 år) med signifikant familiehistorie af type 2-diabetes metformin eller placebo sammen med månedlig målsætning for diæt og motion modifikation. 45 Der blev ikke observeret forskelle mellem grupper i vægttab eller målinger af glukosemetabolismen. Der var dog en bemærket forskel mellem kønnene, da kvinder, der fik metformin, havde et signifikant fald i BMI (p =0,02). Desuden, når patienter viste sig at klæbe til metformin og reducere måltidets portionsstørrelse, var BMI-reduktionen på 5%.

det seneste metformin-forsøg er bemærkelsesværdigt, da det er det første forsøg, der vurderer virkningerne på kropsvægt og sammensætning hos overvægtige, insulinresistente børn (gennemsnitsalder 10, 1 til 1, 6 år).46 inkluderede patienter havde signifikant familiehistorie med type 2-diabetes, hyperlipidæmi og 26,4% i metformin-gruppen og 31.9% i placebogruppen havde en diagnose af pædiatrisk metabolisk syndrom. Resultaterne svarede til ungdomsstudier, da metformingruppen havde signifikant større fald i BMI, BMI å-score og kropsvægt (forskel -3,38 kg, p<0,001).47 fastende plasmaglucose (p=0, 007) og HOMA-ir-ir (p=0, 006) forbedredes også mere i metformingrupperne end i placebogruppen.

sidst er metformin også blevet evalueret for dets vægtstyringseffekter for unge (gennemsnitsalder, 13,3 liter 2,4 år), der får atypiske antipsykotika (dvs.48 i løbet af den 16-ugers behandlingsperiode var der ringe ændring i vægten hos unge behandlet med metformin (middel = -0, 03 kg/uge), mens de, der fik placebo, fortsatte med at gå op i vægt (middel = +0, 31 kg/uge).

Sammenfattende havde overvægtige børn og unge, der fik metformin 1-2 g /dag i op til 48 uger,en reduktion i BMI sammenlignet med placebo eller baseline-gruppen med -0,16 til 3,2 kg/m2, 35-40, 42, 43-46, 48 et forsøg observerede dog en svag stigning i BMI (+0, 07 kg/m2) over en 6-måneders behandlingsperiode, skønt resultatet viste sig at være ubetydeligt.41 behandlingsvarighed synes at have bidraget til øget effektivitet, mens størrelsen af metformindosis ikke var indflydelsesrig. Større ændringer i BMI blev set over 3 til 4 måneders behandlingsperioder med mindre effekt observeret 6 til 12 måneder efter påbegyndelse af metformin.35-46, 48 derudover observerede et forsøg en signifikant forskel i BMI i metforminbehandlingsgruppen (+0,5 kg/m2) sammenlignet med placebogruppen (-0,8 kg/m2) ved den 1-årige opfølgning under hensyntagen til livsstilsændring, der havde større indflydelse på langsigtede mål.37

der er flere begrænsninger af undersøgelserne. Det kollektivt lille antal deltagere kan have skjult mulige forskelle mellem de to grupper. Forsøgene inkluderede også alvorligt overvægtige patienter, hvoraf de fleste fortsatte med at gå op i vægt med livsstilsændring inden behandlingen påbegyndes. Man ville forvente at se større ændring i BMI i betragtning af patientens overdrevne vægt. Imidlertid, selvmotivation og forståelse af livsstilsændringsrådgivning blev ikke behandlet, giver tanke om, at tilmeldte patienter kan være sværere at behandle begge dele, med eller uden medicin.

selvom der blev rapporteret milde gastrointestinale virkninger inklusive kvalme, løs afføring og ubehag i maven, blev metformin veltolereret hos de fleste patienter.35,37-43,45 derudover blev der ikke observeret nogen alvorlige bivirkninger, og medicinoverholdelsesgraden svarede til placebo (78% -94%).35,39–41,43,45,46,48 højere satser for gastrointestinale virkninger blev observeret med metformin i det pædiatriske forsøg (børn i alderen 6-12 år); efter en måneds behandling var gastrointestinale bivirkninger imidlertid ikke anderledes end placebo, og kun 1 barn faldt ud på grund af medicinintolerance.46 to yderligere forsøg noterede kun 3 andre patienter, der faldt ud på grund af gastrointestinale bivirkninger.41,45 de fleste deltagere, der droppede ud af studierne, gjorde det på grund af fortsat vægtøgning, manglende overholdelse eller andre ikke-studierelaterede faktorer.37,44,45,48

forskelle i etnicitet og race kan også spille en rolle i metforminbehandling. I to amerikanske forsøg viste metformin sig at være mere effektivt hos kaukasiere end afroamerikanere og/eller latinamerikanere.36,45 ud over BMI-forskelle blev serumlipider, insulinfølsomhed, insulinresistensindeks, fastende insulin og glukose målt i de ovenfor beskrevne forsøg, hvilket gav resultater, der varierede. Med store variationer i resultater og små stikprøvestørrelser kan der være forskelle i specifik race eller etniske grupper, som de nuværende forsøg ikke har opdaget. Effekten af metformin bør derfor undersøges hos større grupper af etnisk forskellige børn og unge.

langtidsbehandling og opfølgning blev heller ikke undersøgt, da den længste behandlingsperiode var 48 uger efterfulgt af yderligere 48 ugers overvågning. Selvom metformin producerer beskedent vægttab under kortvarig behandling, vides det ikke, om det har løfte om at opretholde vægttab efter mange års brug hos børn og unge. Bivirkninger, såsom forhøjet laktat eller lever, eller bivirkninger, især gastrointestinale, er nødvendige for at evalueres under og efter langvarig brug. Derudover kan metformin være til gavn for nedsat glukosehomeostase eller forhøjelse af serumlipider hos børn og unge med høj risiko for udvikling af type 2-diabetes eller hjerte-kar-sygdom, selvom der igen er behov for langvarige undersøgelser.