Cytomegalovirus reactivering bij “immunocompetente” patiënten: a Call for Scientific profylaxe

Cytomegalovirus (CMV) is een bekend pathogeen bij immuungecompresseerde patiënten en krijgt steeds meer aandacht als een potentieel pathogeen bij ernstig zieke patiënten met sepsis. Na primaire infectie, wordt dit betaherpesvirus niet uitgeroeid maar vestigt levenslange infectie in zijn gastheer. CMV wordt verspreid en wordt slapend in meerdere eindorganen, een toestand ook aangeduid als “latentie,” en kan later worden gereactiveerd door een aantal verschillende stimuli, met inbegrip van immunosuppressie en ontsteking (beoordeeld in ). Ongeveer 60% van de mensen in de Verenigde Staten zijn besmet met CMV door de leeftijd van 6 jaar , en dus een grote populatie Herbergen latent virus, waardoor ze “in gevaar” voor reactivering.

tijdens kritieke ziekte—en in het bijzonder sepsis—wordt CMV gereactiveerd bij ∼30% van deze latent geïnfecteerde individuen, een bevinding die nu onafhankelijk is gereproduceerd door 4 verschillende groepen . De moleculaire basis van deze septische stimulus is geëvalueerd door dierlijke modellen van sepsis en CMV-reactivering te combineren en toont aan dat sepsis en zijn ontstekingscascade CMV-reactivering kunnen teweegbrengen . In dit nummer van het tijdschrift, von Müller et al. verder zijn gegaan dan eenvoudige epidemiologische documentatie van virale activiteit en zijn begonnen met het evalueren van de belangrijke immunologische gebeurtenissen die kunnen bijdragen aan of het gevolg kunnen zijn van deze reactiveringsepisodes. De reactivering in deze bevolking is eerder verondersteld om een gevolg van de strengheid van onderliggende immune compromis van septic ziekte, de intrinsieke virale lading, en misschien de strengheid van de reactiveringsprikkel te zijn. Van ernstig zieke patiënten met sepsis is bekend dat ze door hun ziekte immuungecompromitteerd zijn, en hoewel dit geen opzettelijke aantasting van het immuunsysteem is, zoals gezien bij personen met een verminderde afweer, is aangenomen dat dit immunocompromitteren hen predisponeert voor CMV-reactivering.

gegevens in deze kwestie suggereren dat immunocompromise in de vorm van NK-celdisfunctie het stadium voor virale reactivatie zou kunnen bepalen. De NK-celactiviteit is van cruciaal belang voor de virale controle na acute infectie en voor de controle van de reactivering . Alle patiënten met sepsis vertoonden suppressie van NK-celresponsen en bovendien was interleukine-2 niet in staat om de NK-celfunctie bij deze patiënten te herstellen. Helaas was het niet zo eenvoudig. Hoewel alle patiënten NK-celdisfunctie hadden, had slechts ∼30% het virus gereactiveerd.

de redenen waarom niet alle patiënten het virus gereactiveerd hebben, kunnen liggen bij andere bovengenoemde bijdragers aan de reactivering, namelijk de onderliggende virale belasting of de sterkte van de stimulus. Met behulp van diermodellen, mijn collega ‘ s en ik, evenals andere onderzoekers hebben opgemerkt dat de onderliggende virale belasting is direct evenredig met het vermogen om virus te reactiveren van latentie met een septische stimulus (C. H. C., ongepubliceerde gegevens, en ). Bovendien beïnvloedt de locatie van de reactiveringsprikkel (bijvoorbeeld peritoneum vs .bloedbaan) het vermogen om het virus te reactiveren. Geen van deze parameters werd verantwoord in von Müller et al.’s huidige rapport of in andere gepubliceerde gegevens, maar ongetwijfeld deze factoren bijdragen aan de neiging van virus reactivering in een individu. De mogelijkheid dat NK-celdisfunctie predisponeert voor CMV-reactivering bestaat dus, maar zal nader onderzoek vereisen.

hoewel deze studiepatiënten een aantoonbaar defect in de aangeboren immuniteit hadden, leken zij, in tegenstelling tot de meeste klinisch immuungecompromitteerde patiënten, de T-celfunctie te behouden. Gegevens suggereren dat de meeste patiënten met CMV-reactivering de T-celreactiviteit behielden op zowel CMV als Staphylococcus enterotoxine B (SEB). Hoewel hun de celreacties van T op SEB een beperkte vertegenwoordiging zouden kunnen zijn van wat globaal in het gastheerimmuunsysteem voorkomt, suggereert het feit dat de functionele celreacties van T op veelvoudige antigenen intact zijn dat de celstoornis van T niet voor reactivering wordt vereist om voor te komen. Dit is een belangrijke afwijking van het huidige denken. De meeste huidige gegevens suggereren dat de cellen van T een belangrijke rol in het behoud van latency spelen . Dat de meeste van hun patiënten met sepsis in staat waren en succesvol waren in het opzetten van t-celreacties op CMV verklaart waarom de virale infecties bij deze patiënten onder controle waren, maar rechtvaardigt een herevaluatie van het belang van zowel NK-als T-cellen voor het handhaven van de latentie.

omdat deze reactiveringsepisodes door het immuunsysteem “onder controle” worden gehouden, zou men kunnen beweren dat ze geen klinische gevolgen hebben. Inderdaad, zo goed als kan worden verteld, lijken patiënten met reactivatie niet te sterven aan fulminante CMV-ziekte. Niettemin hebben tot op heden gepubliceerde klinische studies verrassend consistente morbiditeit bij deze patiënten aangetoond . Niet-immunosuppressieve ernstig zieke patiënten met CMV-reactivering hebben een langere duur van mechanische beademing nodig, langdurige ziekenhuisopname en kunnen de overleving hebben verslechterd . Ondanks dit indirecte bewijs, ontbreken definitieve causale gegevens waaruit blijkt dat CMV reactivering als pathogeen of onschuldige omstander. Hoewel CMV een algemeen aanvaard pathogeen is bij immunosuppressiepatiënten, blijft er dus scepsis bestaan dat CMV een pathogeen is bij niet-immunosuppressiepatiënten die ernstig ziek zijn.

er zijn echter gegevens die het argument van pathogeniteit ondersteunen. Een reservoir van latente CMV is de longen , en dit is een consistente plaats van reactivering . Recent onderzoek bij dieren heeft gesuggereerd dat pulmonale CMV reactivatie veroorzaakt door sepsis veroorzaakt een overdreven inflammatoire reactie—dat wil zeggen, zowel sterker bij aanvang en langer dan de inflammatoire reacties gezien in niet-geïnfecteerde muizen. Deze ontstekingsreactie is substantieel genoeg om longfibrose te veroorzaken bij gereactiveerde muizen . Gegevens in dit nummer van het tijdschrift kunnen helpen om deze overdreven immuunrespons te verklaren. In de instelling van intacte t-celfunctie, zou de reactivering van CMV eigenlijk schadelijker kunnen zijn dan in die met T-celfunctie. Inductie van een prominente antivirale ontstekingsreactie kan leiden tot longbeschadiging, en dit kan de langdurige duur van respiratoir falen verklaren die wordt gezien bij patiënten met sepsis die reactivering ervaren.

dit stelt ons voor een dilemma: wat te doen met deze patiënten? Er zijn weinig gegevens die de behandeling van infectie/reactivering bij niet-immunosuppressieve patiënten ondersteunen, en anekdotische gegevens suggereren dat, nadat reactivering is vastgesteld, de therapie niet effectief is bij het verminderen van de morbiditeit . Bovendien, gegevens gepresenteerd in het huidige nummer van het tijdschrift door von Müller et al. suggereert dat de meeste reactiveringsepisodes onder controle zijn en verdwijnen zonder therapie. Zoals eerder vermeld, suggereren de huidige gegevens bij dieren dat het optreden van reactivering—en, belangrijker, de immuunrespons op deze reactivering gebeurtenissen—zijn wat letsel kan veroorzaken . Gelukkig lijkt antivirale profylaxe zowel reactivatie als het daaruit voortvloeiende longletsel te voorkomen . Ondersteunende klinische gegevens van transplantaatontvangers suggereren ook dat profylaxe strategieën het meest effectief zijn bij het verminderen van morbiditeiten geassocieerd met CMV-infectie of reactivering . Bewijs dat pathogeniteit suggereert, mag dus niet langer worden genegeerd en, samen genomen, suggereert dat profylaxe bij risicogroepen de meest effectieve therapie zal zijn.

onderzoeken naar profylaxe van CMV-reactivering bij niet-transporterende patiënten moeten opzettelijk en met enige voorzichtigheid worden uitgevoerd om ten minste 2 redenen. Ten eerste, patiënten met sepsis behoren tot onze meest zieke en momenteel beschikbare antivirale geneesmiddelen effectief tegen CMV zijn niet onschadelijk. Ten tweede moet deze kwestie van doeltreffendheid worden benaderd en hopelijk wetenschappelijk worden beantwoord. “At-risk” populaties moeten zorgvuldig worden gedefinieerd en op dit moment moet omvatten patiënten met sepsis en latente infectie. De veiligste en meest effectieve behandelingsstrategieën moeten worden gedefinieerd met behulp van diermodellen van sepsis en CMV-reactivering . Verder zullen studies nodig hebben om de virale belasting te controleren, om te bepalen of patiënten met lage antigenemie therapie nodig hebben en om de respons op therapie te helpen bepalen. Op dit moment, als antivirale therapie gewoon de standaard van zorg wordt zonder de juiste wetenschappelijke bewijzen, zullen we worden geconfronteerd met hetzelfde dilemma dat is voorgevallen transplantatieklinici die CMV-infectie behandelen. Het heeft bijna 2 decennia geduurd om de werkzaamheid van CMV-profylaxe te bevestigen, omdat er vanaf het begin geen goed gecontroleerde profylaxe-onderzoeken werden uitgevoerd.

omdat monitoring van de virale belasting een cruciale rol zal spelen bij het beoordelen van de respons op de behandeling in een profylaxe-onderzoek, dient een laatste punt over monitoring te worden gemaakt. Het werk van von Müller et al. in deze kwestie ondersteunt eerdere waarnemingen dat CMV-antigenemie of Dnaemie misschien niet de meest gevoelige methoden voor detectie van CMV-reactivering episodes. In hun studie, von Müller et al. 3 verschillende patiëntenpopulaties met sepsis en latente CMV hebben gedefinieerd die risico lopen op reactivering. Eén groep had niet-detecteerbare pp65 en geen veranderingen in CMV-reactieve T-cellen, die waarschijnlijk degenen zonder CMV-reactivatie vertegenwoordigen. Een tweede groep had reactivering resulterend in detecteerbare pp65-antigenemie, die toen vermoedelijk door de celreacties van T werd beperkt. De laatste groep was negatief voor pp65 antigenemie nog CMV-specifieke t celreacties ontwikkeld. Deze groep vertegenwoordigt waarschijnlijk patiënten die reactivering hadden die aan opsporing wegens de gevoeligheid van pp65 antigenemia ontsnapte of die t-celresponsen gecontroleerd alvorens detecteerbare antigenemia voorkwamen. Het is eerder waargenomen dat de kracht waarmee het immuunsysteem reageert op CMV is meestal omgekeerd gerelateerd aan de virusbelasting gedetecteerd . Toekomstige studies van CMV-reactivering moeten dus meting van CMV-specifieke t-celuitbreiding omvatten zoals beschreven door de auteurs of andere, soortgelijke methoden die CMV-specifieke tetramers gebruiken om t-celreacties te meten .

het is intrigerend dat CMV, een bekend pathogeen bij immunosuppressieve patiënten, reactiveert in een subgroep van ernstig zieke patiënten, die het slechter lijken te doen dan patiënten zonder reactivatie. Is dit toeval? Waarschijnlijk niet. De tijd is gekomen om de “olifant in onze woonkamer” te erkennen, maar het moet worden aangepakt door zorgvuldig ontworpen proeven met antivirale profylaxe bij patiënten die risico lopen op reactivering.