Cytomegalovirus infectie

bent u zeker van de diagnose?Symptomatische infectie met het humaan cytomegalovirus (CMV) kan optreden bij pasgeborenen of bij immuungecompromitteerde personen, waaronder personen die geïnfecteerd zijn met HIV/AIDS, ontvangers van hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) en ontvangers van een orgaantransplantatie. Symptomen van infectie met CMV in dergelijke populaties zijn zeer variabel. Immunocompetente personen vertonen zelden andere ziektesymptomen dan een mild mononucleosis-achtig syndroom. In dit hoofdstuk wordt CMV als volgt ingedeeld:: cytomegalische inclusieziekte bij de pasgeborene, CMV mononucleose bij de immunocompetente populatie, CMV bij transplantatieontvangers en CMV bij de AIDS-populatie.

• karakteristieke bevindingen bij lichamelijk onderzoek

aangeboren CMV-ziekte is de meest voorkomende oorzaak van intra-uteriene infectie bij mensen, en aangeboren infectie is de toonaangevende infectieuze oorzaak van doofheid en mentale retardatie in de VS. Cytomegalic inclusion ziekte van de pasgeborene treedt op na primaire of terugkerende infectie van een zwangere vrouw gevolgd door verticale overdracht van de ziekte aan de foetus. Aangezien CMV gewoonlijk asymptomatisch is bij immunocompetente volwassenen, is de diagnose van CMV-infectie bij een zwangere vrouw met alleen klinische manifestaties vrij moeilijk. Van de zwangere vrouwen met primaire CMV-infectie vertoont minder dan 5% infectieverschijnselen. Verdenking van CMV-infectie bij de foetus kan optreden wanneer bepaalde ultrasone bevindingen worden gezien, maar slechts 5-25% van foetussen geïnfecteerd met CMV vertonen dergelijke bevindingen. De bevindingen omvatten echogene darm, ascites, foetale hydrops, intracraniale of levercalcificaties, microcefalie, pleurale effusie en beperking van de vroege intra-uteriene groei.

indien primaire maternale infectie optreedt tijdens de zwangerschap, vooral tijdens het eerste trimester, is de mate van overdracht ongeveer 40%, vergeleken met slechts 1% na secundaire infectie. Tien tot vijftien procent van de congenitaal geïnfecteerde zuigelingen zullen symptomen hebben bij de geboorte, waaronder intra-uteriene groeivertraging, microcefalie, cerebrale atrofie, geelzucht, trombocytopenie, epileptische aanvallen, hepatosplenomegalie, intracraniale calcificaties, petechiën en een “bosbessenmuffin” uiterlijk secundair aan extramedullaire erytropoëse (figuur 1). Ongeveer 5% van deze zuigelingen zal sterven, voornamelijk aan gedissemineerde intravasale stolling, leverdisfunctie of bacteriële superinfectie. Van degenen die overleven, schatten studies dat 60-90% neurologische gevolgen op lange termijn zal ontwikkelen, waaronder perceptief gehoorverlies (unilateraal en bilateraal), mentale retardatie, cerebrale parese, paraparese, en verminderd gezichtsvermogen of blindheid van chorioretinitis.

figuur 1.

de meeste aangeboren geïnfecteerde zuigelingen (85-90%) hebben geen tekenen of symptomen bij de geboorte. Echter, 7-15% van de klinisch asymptomatische patiënten kan late sequelae ontwikkelen, waaronder perceptief gehoorverlies, dat veruit de meest voorkomende sequelaisis. Bij de foetus moet de aanwezigheid van ultrasone bevindingen verdacht voor CMV-infectie onmiddellijk testen van de foetus veroorzaken.

CMV-infectie bij immunocompetente patiënten is het resultaat van acute primaire infectie met CMV, meestal in de vorm van CMV-geïnduceerde mononucleose. CMV-infectie moet worden vermoed bij een patiënt met koorts, vermoeidheid en malaise zonder dat er resultaten van lichamelijk onderzoek of historische kenmerken op een specifieke diagnose wijzen. Het syndroom is klinisch niet te onderscheiden van Epstein-Barr Virus (EBV) infectieuze mononucleosis. Er zijn geen kenmerkende bevindingen bij lichamelijk onderzoek die definitief de diagnose CMV-infectie vaststellen of suggereren. Net als bij EBV-infectie ontwikkelt 80-100% van de patiënten een maculopapulaire, morbilliforme eruptie wanneer ampicilline (of andere penicillinen) tijdens de ziekte wordt toegediend.

andere mogelijke huiduitslag die onafhankelijk is van toediening met antibiotica zijn erythema nodosum, erythema multiforme, cutane vasculitis, vasculopathie en sclerodermie zonder inclusie-organen. Ook vergelijkbaar met EBV-infectie, patiënten geïnfecteerd met CMV kunnen atypische lymfocyten en milde transaminitis hebben, maar de heterofiele vlektest bij patiënten met CMV is negatief. Het verloop van de ziekte is meestal goedaardig en zelf beperkt. Zelden, complicaties kunnen zich ontwikkelen die hemolytische anemie, milt infarct, interstitiële pneumonie, trombocytopenie, Guillain-Barre syndroom, meningoencephalitis, myocarditis, artritis, pleuritis, en syndromen waarbij de gastro-intestinale of urogenitale systemen.

CMV is een van de meest voorkomende infecties bij ontvangers van orgaantransplantaties en hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT). Zonder geschikte profylaxe kan maar liefst 30-80% (afhankelijk van de serologische status van donor en ontvanger) van deze patiënten CMV-infectie ervaren. Patiënten die lever -, nier-of harttransplantaties hebben ontvangen, kunnen het CMV-syndroom vertonen of overgaan tot weefselinvasieve CMV-ziekte, de laatste resulterend in eindorgaanbeschadiging. Het CMV-syndroom vertoont voorbijgaande koorts en malaise, vaak geassocieerd met leukopenie of trombocytopenie. Er dient echter opgemerkt te worden dat koorts afwezig kan zijn bij patiënten die een hoge dosis immunosuppressie krijgen. Weefsel-invasieve CMV-ziekte wordt geassocieerd met specifieke orgaanbetrokkenheid (gastro-intestinale, pneumonitis, nefritis, hepatitis, encefalitis, myocarditis en retinitis, enz.). Presentatie met hepatitis, leukopenie, en pneumonitis wordt aangeduid als de “dodelijke Triade,” en deze patiënten vaak bezwijken aan bacteriële of opportunistische superinfecties die meestal infecteren de long.

bij patiënten die allogene beenmergtransplantaties hebben gekregen, treedt CMV op tussen 50-70 dagen na transplantatie. Van de patiënten die besmet raken met CMV, longontsteking is de meest ernstige complicatie met een mortaliteit van meer dan 50%. Nieuwere profylactische regimes hebben echter de incidentie verminderd tot minder dan 5% van allogene HSCT-ontvangers. Bovendien is de ziekte van CMV, als gevolg van de profylaxe van ganciclovir en preventieve behandeling, een groter probleem geworden na dag 100 van de transplantatie. Bij zowel hematopoëtische als vaste orgaantransplantatie ontvangers, infectie met CMV is een belangrijke risicofactor voor invasieve bacteriële en schimmelinfecties. In het algemeen verhoogt CMV het risico op transplantaatafstoting en vermindert het het vermogen van het immuunsysteem van de gastheer om zich tegen infectie te verdedigen.

sinds de komst van hoogactieve antiretrovirale therapie (HAART) is de incidentie van CMV-ziekte bij de AIDS-populatie afgenomen. Veel HIV-patiënten zijn geïnfecteerd met CMV, maar CMV-ziekte komt meestal alleen voor bij mensen met ernstige immunodeficiëntie. De gemiddelde CD4-telling bij diagnose is minder dan 25 / mm3.

CMV-retinitis is de meest voorkomende vorm van CMV-ziekte bij AIDS-patiënten en is goed voor 80-90% van de CMV-ziekte in die patiëntenpopulatie, gevolgd door infectie van het maagdarmkanaal. De klinische symptomen van CMV retinitis omvatten drijvers, wazig zien, en het verlies van de verhoudingen van het gezichtsveld. Het is een pijnloze voorwaarde maar kan snel tot blindheid vorderen indien niet onmiddellijk geëvalueerd en behandeld. Bij fundoscopisch onderzoek, kan men visualiseren een geel-wit exsudaat met bloeding of een witte korrelige laesie.

infectie van het maagdarmkanaal kan resulteren in CMV colitis met symptomen van diarree, hematochezia en buikpijn die zich kunnen ontwikkelen tot darmperforatie. CMV slokdarmontsteking presenteert met odynofagie. CMV-insluitsels worden gevonden in endotheelcellen wanneer biopsie wordt uitgevoerd. CMV kan invloed hebben op het zenuwstelsel als een polyradiculopathie die darm-en blaasdisfunctie gepaard gaat met zwakte van de onderste ledematen of MRI-bevindingen die periventriculaire versterking vertonen. CMV-encefalitis is over het algemeen niet te onderscheiden van HIV-encefalitis.

bij de immuungecompromitteerde patiënt zijn de meest voorkomende huidlaesies zweren (Figuur 2), meestal op het perianale gebied en de bil. Deze cutane ulceraties zijn het resultaat van CMV-infectie van het vasculaire endotheel en daaropvolgende vernietiging van bloedvaten. Andere gemelde cutane manifestaties zijn purpura, petechiae, morbilliforme eruptie, maculopapulaire uitslag, blaasjes en onverzadigde plaques en knobbeltjes (Figuur 3, Figuur 4, Figuur 5).

Figuur 2.

Figuur 3.

Figuur 4.

Figuur 5.

• verwachte resultaten van diagnostische studies

Weefseldiagnose van CMV-infectie is zeer specifiek, maar niet gevoelig. Op histologie, CMV wordt gekenmerkt door de” owl ‘S eye” verschijning die inclusie lichamen binnen geïnfecteerde endotheelcellen (Figuur 6). Aangezien de naam cytomegalovirus voorstelt, zijn de cellen vergroot 2 tot 3 keer hun normale grootte, bevatten grote intranucleaire insluitsels, en worden omringd door een duidelijke halo. Verwarring kan optreden omdat de insluitsels vergelijkbaar lijken met die bij herpes simplex virus en varicella zoster virus infectie.

Figuur 6.

de meest nauwkeurige methode om voor foetale besmetting met CMV te testen is vruchtwaterpunctie na 21 weken zwangerschap met de versterking van de polymerasekettingreactie (PCR) van CMV, die voor 90% gevoelig en specifiek is. Detectie kan de ernst van de ziekte niet voorspellen. Bij de pasgeborene is de meest nauwkeurige test de isolatie van CMV in de urine. CMV kan tot 8 jaar in de urine worden uitgescheiden bij kinderen die als pasgeborene zijn geïnfecteerd.

andere diagnostische modaliteiten zijn weefselkweek, histologisch-cytologische detectie, immunologische methoden, nucleïnezuurtesten en antigeendetectie. De conventionele cultuur is grotendeels vervangen door de cultuur van het shell flesje die fluoresceïne-geëtiketteerde antilichamen gebruiken toe te schrijven aan zijn voordeel om resultaten in verscheidene dagen in vergelijking met weken met vergelijkbare gevoeligheid op te leveren. CMV kan worden geïsoleerd voor weefselkweek in urine, speeksel, moedermelk, ontlasting, sperma, cervicale afscheidingen en perifeer bloed, maar urine en speeksel zijn de meest gebruikte.Andere diagnostische methoden zijn immunofluorescentie met monoklonale antilichamen specifiek voor het pp65-antigeen in leukocyten en radioactief gelabelde of biotine-gelabelde DNA-of RNA-probes. Dergelijke methoden gebruiken perifere bloedcellen, autopsieweefsel, biopten en vruchtwatercellen. Serologische modaliteiten omvatten complementfixatie, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), hemagglutination inhibitie, en latex agglutination assay.

wie loopt het risico deze ziekte te ontwikkelen?

alle personen lopen het risico CMV-infectie te ontwikkelen, maar tot de personen die het risico lopen ziekte te ontwikkelen behoren pasgeborenen, foetussen, immuungecompromitteerde personen en HIV/AIDS-patiënten. CMV virus is alomtegenwoordig wereldwijd, met seroprevalentie variëren geografisch. In ontwikkelingslanden kan de seroprevalentie bijna 100% bedragen, terwijl in ontwikkelde landen slechts ongeveer 50% van de volwassenen bewijs van infectie heeft. In de VS, hogere tarieven worden geassocieerd met hogere leeftijd, vrouwelijk geslacht, en lager inkomen van huishoudens. Zestig tot tachtig procent van de geïnfecteerde mensen vertonen geen klinische symptomen. Ongeveer 0,2-2,5% van de pasgeborenen in de VS heeft elk jaar een aangeboren CMV-infectie, maar 90% is asymptomatisch.

in de VS is CMV-seroprevalentie 25-30% hoger bij Latijns-Amerikaanse zwarten en Mexicaanse Amerikanen dan bij niet-Latijns-Amerikaanse blanken. CMV-seroprevalentie is 15-20% hoger in huishoudens met een lager en gemiddeld inkomen in vergelijking met huishoudens met een hoger inkomen. Pasgeborenen met congenitale CMV vertonen ook vergelijkbare seroprevalentie zoals hierboven vermeld voor de algemene bevolking. Arme, niet-blanke moeders hebben meer kans op kinderen met een aangeboren CMV-infectie.Seksuele overdracht lijkt ook een rol te spelen bij CMV-infectie, aangezien personen met seksuele risicofactoren, waaronder meerdere partners, mannelijke homoseksuelen en een voorgeschiedenis van seksueel overdraagbare aandoeningen, vaker met CMV besmet zijn. Er is aangetoond dat vrouwen een hogere seroprevalentie hebben dan mannen.

CMV-infectie die in de kindertijd optreedt, is asymptomatisch en komt vaak voor in de dagopvang, waar overdracht van speeksel en andere secreties vaker voorkomt. Bij immunocompetente volwassenen wordt het virus overgedragen via afscheidingen, die eerder optreden tijdens seksuele activiteit of intieme fysieke interacties. Bloedtransfusie leidt tot 3-4% risico op CMV-overdracht; echter, omdat CMV wordt vervoerd in polymorfonucleaire lymfocyten, vermindert het gebruik van leukocyten-gedepleteerd of cryopreserveerd bloed het risico en is vooral nuttig wanneer transplantatieontvangers transfusie nodig hebben.

HIV-patiënten met lage CD4-tellingen zijn gevoeliger voor CMV-ziekte. Zoals eerder vermeld, is het gemiddelde aantal CD4-patiënten bij wie CMV-ziekte is gediagnosticeerd minder dan 25 / mm3. Dit moet worden onderscheiden van CMV-positiviteit, waarbij patiënten niet symptomatisch zijn, en kan optreden bij HIV-patiënten met elke CD4-telling.Ontvangers van een transplantatie lopen een risico op de ontwikkeling van CMV-ziekte en er zijn drie overdrachtspatronen. Vijfennegentig procent van de ontvangers van orgaantransplantaties zijn geïnfecteerd met CMV wanneer seropositieve, latent geïnfecteerde donorcellen worden overgedragen aan een seronegatieve ontvanger. De incidentie van CMV-ziekte bij deze patiënten is 50-65%. Het tweede infectiepatroon is wanneer een seropositieve ontvanger reactivering van latente CMV-infectie ondergaat. De incidentie van symptomatische ziekte is 10-20%. Het derde patroon van CMV-infectie bij transplantatieontvangers wordt aangeduid als superinfectie. Het komt voor wanneer een seropositief donorallograft wordt getransplanteerd in een seropositieve ontvanger. De incidentie van ziekte bij deze patiënten is 15-25%.

Wat is de oorzaak van de ziekte?

• etiologie

CMV, of humaan herpesvirus 5, is een DNA-virus dat behoort tot de familie Herpesviridae en de onderfamilie Betaherpesvirinae. Het virus komt de menselijke gastheer via mucosale oppervlakken van de bovenste luchtwegen, maag-darmkanaal, en urogenitale tractus. Dus, mogelijke bronnen van infectie omvatten orale afscheidingen, urine, moedermelk, sperma, en cervicale en vaginale afscheidingen. Indirecte overdracht kan plaatsvinden via besmette fomieten.

het virus maakt gebruik van polymorfonucleaire cellen om zich door het lichaam te verspreiden en kan zich verspreiden om verschillende organen te infecteren. Bij de foetus en de pasgeborene gaat CMV-infectie meestal gepaard met speekselklieren en neuronen. Bij immunocompetente personen infecteert het virus meestal lymfoïde weefsels. Bij immuungecompromitteerde patiënten die geïnfecteerd zijn met CMV, richt het virus zich op de longen of andere organen.

• Pathofysiologie

op besmetting van cellen, veroorzaakt CMV cytomegaly en condensatie van de kernmassa, terwijl de besmetting van organen in ontsteking en resulterende orgaandysfunctie resulteert. Longinfectie resulteert in cytomegalie en nucleaire inclusie lichamen vergezeld van ontsteking. in cutane ulceraties, worden de nucleaire insluitsels gevonden in capillaire endothelial cellen. In het maagdarmkanaal, ulceraties optreden die kunnen leiden tot bloeding en darm perforatie met resulterende pneumatosis intestinalis. In de lever veroorzaakt CMV-infectie lichte tot matige hepatitis bij 30-50% van de transplantatiepatiënten en abnormale leverfunctietesten komen vaak voor. Cytomegalic cellen worden ook gevonden in het galkanaal epitheel van pasgeborenen besmet met CMV.

het is mogelijk dat CMV immunosuppressie veroorzaakt door de verhouding tussen helper-T-lymfocyten en suppressor-lymfocyten te verlagen. Voorts is CMV gevonden in diverse menselijke tumors, implicerend het als mogelijke bijdrager aan tumorigenesis. Bij immunocompetente volwassenen verdwijnt CMV binnen een paar maanden na de primaire infectie, ontwijkt het gastheerimmuunsysteem om latent te blijven en kan het op elk moment opnieuw activeren.

systemische implicaties en complicaties

bij de met CMV geïnfecteerde immunocompetente patiënt zijn er over het algemeen geen systemische complicaties. Bij de AIDS-patiënt omvatten systemische complicaties CMV-retinitis, CMV-colitis en CMV-oesofagitis. Therapie omvat vroege diagnose en agressieve behandeling. CMV-retinitis wordt gediagnosticeerd door middel van fundoscopisch onderzoek en moet worden uitgevoerd als klinische symptomen wijzen op de ziekte. Voor oogonderzoek moet een lage drempel worden aangehouden omdat CMV-retinitis snel blindheid veroorzaakt.

CMV colitis en oesofagitis worden gediagnosticeerd door endoscopie met biopsie die cytomegale inclusies toont. Bij de transplantatiepatiënt treden systemische complicaties op als gevolg van CMV-infectie, waaronder ernstige, levensbedreigende bacteriële, schimmel-of opportunistische infectie. Therapie omvat vroege diagnose van dergelijke infecties en agressieve behandeling.

behandelingsopties

er wordt geen antivirale therapie aanbevolen voor de behandeling van congenitale CMV-infectie. Er zijn geen chirurgische procedures of fysieke modaliteiten bij de behandeling van CMV. De medische behandelingsmogelijkheden in tabel I zijn voor CMV-geïnfecteerde AIDS-patiënten en transplantatieontvangers.