complicaties van regionale citraat anticoagulatie: accumulatie of overbelasting?

anticoagulatie is vereist tijdens continue niervervangingstherapie (CRRT) om de doorgankelijkheid van het circuit te behouden. Heparine is historisch gezien de standaard keuze voor anticoagulatie geweest . Helaas, uit angst voor bloedingscomplicaties, wordt heparine vaak toegediend in subtherapeutische doses en vaak onderbroken voor procedures. De resulterende anticoagulatie is vaak onvoldoende, wat leidt tot een slecht filterleven .Regional citrate anticoagulation (RCA) is een aantrekkelijk alternatief omdat het een uitstekende anticoagulatie binnen het circuit biedt zonder het risico op bloedingen te verhogen . In gerandomiseerde gecontroleerde proeven en meta-analyses , is RCA getoond om het filterleven te verhogen en het tarief van complicaties, behandelingsonderbrekingen, en kosten te verminderen vergeleken met heparine. RCA is gebruikt in grote tertiaire centra met zeer lage complicatiepercentages . RCA wordt nu aanbevolen als de eerste anticoagulatiestrategie voor CRRT bij patiënten zonder contra-indicaties .Gezien deze aanbevelingen zal RCA waarschijnlijk geleidelijk worden aangenomen in een toenemend aantal centra, waaronder kleinere en niet-academische ziekenhuizen met minder ervaring met CRRT. De implementatie van RCA vereist bijzonder strikte protocollen en specifieke training van zowel medisch als verplegend personeel. Inderdaad, ongeleide RCA kan leiden tot potentieel rampzalige complicaties compenseren de potentiële voordelen. Momenteel gepubliceerde literatuur kan leiden tot enige verwarring met betrekking tot de interpretatie van RCA complicaties, in het bijzonder met betrekking tot zuur-base ontsporingen.

dit standpunt heeft tot doel duidelijkheid te verschaffen over citraat-geassocieerde zuur-base verstoringen en het beheer ervan aan het bed. In het bijzonder willen de auteurs een duidelijk onderscheid voorstellen tussen citraataccumulatie en citraatoverbelasting, twee met elkaar verweven begrippen, die vaak verward worden.

General principles

Principles of Citrate anticoagulation

Citraat (C6H5O7) is een organisch zuur. Het wordt algemeen gebruikt als anticoagulans als trinatriumcitraat en, voor opgeslagen bloedproducten, als zuurcitraat dextrose (ACD). De antistollingseigenschappen van citraat zijn gerelateerd aan zijn hoge affiniteit voor het divalente calciumion (Ca++). De toevoeging van citraat aan bloed resulteert in de vorming van citraat–calciumcomplexen (CCC), die effectief het niveau van geïoniseerd vrij calcium verminderen. Geïoniseerd magnesium wordt ook gecheleerd door citraat, maar in mindere mate. Aangezien calcium een verplichte co-factor is voor de meeste enzymen van de coagulatiecascade, daalt door citraat gemedieerde plasmacalciumspiegels onder 0.35 mmol / l resulteert in zeer effectieve anticoagulatie (Fig. 1) .

talrijke protocollen voor RCA zijn voorgesteld en getest . Ze verschillen per oplossingstype (ACD, trinatriumcitraat, verdunde citraatoplossingen) en CRRT-modaliteit (continue veno-veneuze hemofiltratie (CVVH), continue veno-veneuze hemodialyse (CVVHD), continue veno-veneuze hemodiafiltratie (CVVHDF)). Al deze protocollen vereisen voorfiltertoediening van een citraatoplossing in de vereiste dosis om ongeveer 3 tot 4 mmol citraat per liter bloed in het circuit te bereiken. Een dergelijke dosis is meestal voldoende om geïoniseerd calcium te verlagen tot het doelbereik (0,2 tot 0,35 mmol/l volgens het gebruikte protocol). Post-filter calcium wordt gecontroleerd om adequate anticoagulatie te garanderen en aanpassing van de citraatdosis volgens vooraf gedefinieerde modellen mogelijk te maken. In huidige CRRT-machines, wordt het tarief van de citraatadministratie gekoppeld aan bloedstroom, die het risico van variatie in citraatconcentratie minimaliseren. Een calciumchlorideoplossing moet ofwel aan het einde van het circuit ofwel rechtstreeks via een afgescheiden centrale lijn worden toegediend om het calciumverlies in het effluent in de vorm van CCC te compenseren (Fig. 2). De herinfusiesnelheid van Calcium wordt aangepast aan de hand van de sequentieel gemeten systemische geïoniseerde calciumspiegel (gericht op het fysiologische bereik). Na de startfase moet regelmatig (om de 6 uur) de postfilter -, systemische en totale calciumspiegels (met berekening van de totale/geïoniseerde ratio) worden gecontroleerd. Aangezien, afhankelijk van de samenstelling van de gebruikte dialysaat – /vervangingsvloeistoffen, magnesium ook moet worden aangevuld, is dagelijkse controle van serummagnesiumspiegels ook aan te raden.

Citraatklaring en-metabolisme

zoals afgebeeld in Fig. 2, wordt een groot deel van CCC verwijderd door hemofilter . CCC de klaring is zeer hoog (tot 60%) toe te schrijven aan hun laag molecuulgewicht (298 Dalton) verbonden aan hun hoge hydrosolubiliteit die door de negatieve last van een vrije carboxylateradicaal wordt verleend. Hun zeefcoëfficiënt is 1,0. De klaring moet zo hoog mogelijk worden gehouden om de toediening van citraat aan de patiënt tot een minimum te beperken. Deze klaring neemt toe met de dialysaatstroom (hoe hoger de dialysaatstroom, hoe hoger de klaring). In convectieve modi is de klaring van citraat afhankelijk van de filtratiestroom (hoe hoger de filtratiestroom, hoe hoger de klaring). CCC die niet door de hemofilter terugkeer naar de patiënt worden verwijderd. Zij worden gemetaboliseerd in de lever, spier, en nier die in de cyclus Krebs (citroenzuur) passen. Onder normale omstandigheden is de halfwaardetijd van het Citraat ongeveer 5 minuten. Het proces genereert energie (2,48 KJ of 593 calorieën per mmol citraat), geeft natrium en calciumionen vrij .

citraat en zuur-base balans

zuur-base gevolgen van RCA worden vaak gereduceerd tot bicarbonaatvorming door citraatmetabolisme. Helaas is deze vereenvoudiging onjuist en een juist begrip van het effect van citraat op de zuur-base-balans vereist het gebruik van Stewart ‘ s globale aanpak . In het kort, volgens deze benadering, wordt de pH van het bloed voornamelijk bepaald door drie variabelen: PaCO2, sterk ion verschil (SID), en zwakke zuren concentratie. Citraat behoort tot de zwakke zuurcategorie en het effect ervan zou moeten zijn om een oplossing duidelijk aan te zuren. De drie carboxylaatradicalen hebben respectieve pKa-waarden van 5,21, 4,28 en 2,92 bij 25 °C). Echter, in plasma, tenzij het calciumgehalte extreem laag is (tot niveaus die onverenigbaar zijn met het leven), is citraat alleen aanwezig in de vorm van CCC. In die vorm wordt zijn verzurende capaciteit beperkt door de binding van geïoniseerd calcium aan twee aangrenzende carboxylaten, waardoor slechts één resterende anionische lading overblijft (Fig. 3). Circulerend CCC leidt daarom tot lichte plasmazuring. Onder normale omstandigheden, is dit effect verwaarloosbaar aangezien CCC snel uit het bloed worden geklaard.

het zuur-base effect van RCA is echter niet beperkt tot het effect van citraat zelf. De samenstelling en hoeveelheid van de gebruikte dialysevloeistof/substitutievloeistof zijn van groot belang. Veel citraatoplossingen hebben een hoog natriumgehalte (drie Na + voor één citraatmolecuul). Deze netto natriumtoediening heeft de neiging om de PLASMASID te verhogen, wat leidt tot plasmalkalinisatie.

in het algemeen leidt RCA, wanneer citraatkatabolisme normaal is, tot plasmalkalinisatie. Dit alkaliniserend effect is maximaal met trinatriumcitraatoplossingen en minder uitgesproken met ACD-oplossingen (die een laag natriumgehalte hebben). Tot op zekere hoogte, is deze alkalinization wenselijk aangezien het scherpe nierverwonding geassocieerd buffert-acidose en pH normaliseert. zoals besproken in verdere secties, in sommige klinische situaties waar het citraatkatabolisme duidelijk verminderd is, neigt CCC om zich te accumuleren, die een milde acidose veroorzaken.

citraataccumulatie en alternatieve diagnoses

Citraataccumulatie is een gevreesde en potentieel dodelijke complicatie van RCA. Gelukkig, wanneer een strikt protocol wordt gevolgd, wordt het zelden aangetroffen . Om onnodige therapieonderbrekingen te vermijden, is het essentieel voor de arts om citraataccumulatie van andere situaties te onderscheiden die in zuur-base verstoring tijdens RCA resulteren: citraatnetoverbelasting en onvoldoende trinatrium-citraatlevering. De belangrijkste verschillen tussen deze entiteiten zijn samengevat in Tabel 1.

citraataccumulatie

het vermogen van het lichaam om citraat te metaboliseren is verzadigbaar (Fig. 4). Als het citraatbeleid deze capaciteit overschrijdt, blijft het overblijvende citraat, in de vorm van CCC in bloed. Bij afwezigheid van een routinematig beschikbare test voor het gehalte aan citraat in het bloed, kan citraataccumulatie alleen worden vermoed door middel van indirecte tekenen. Het meest betrouwbare teken voor citraataccumulatie is waarschijnlijk een verhoogde totaal/geïoniseerde calcium (Ca/Ca++) verhouding. Een verhoging van deze verhouding toont inderdaad een verhoging aan van de serumspiegel van aniongebonden calcium, dat in de context van RCA bijna synoniem is met circulerend CCC. Een cut-off waarde van 2,5 wordt gewoonlijk beschouwd als een indicatie van significante accumulatie, maar een trend in de richting van deze waarde is zeer indicatief voor voortdurende accumulatie.

andere symptomen worden vaak waargenomen tijdens citraataccumulatie. Deze tekenen dienen niet als diagnostische criteria te worden beschouwd, maar zijn waarschuwingssignalen van potentiële citraataccumulatie. Een toename van de behoefte aan calciumsubstitutie zou kunnen wijzen op het ontbreken van CCC-gebonden calciumafgifte en zou bijzondere aandacht van artsen moeten vragen. In openlijke citraataccumulatie, wordt hypocalciëmie gewoonlijk waargenomen, potentieel leidend tot strenge complicaties. Evenzo worden herhaling van metabole acidose met hoge anion gap en verhoogde serumlactaatspiegels ook vaak waargenomen gelijktijdig met citraataccumulatie. Deze anomalieën worden niet verondersteld om secundair aan citraataccumulatie zelf maar eerder aan een gemeenschappelijk primair proces te zijn die de tricarboxylic zure cyclus aantasten, citraatmetabolisme verminderen, en pyruvatemetabolisme beperken die tot lactaatgeneratie leiden. Geaccumuleerde CCC neemt in de opgeheven anionspleet evenals aan een sterke ionspleet deel. Pathofysiologische gevolgen van CCC-accumulatie worden gepresenteerd in Fig. 5.

netto citraatoverbelasting

netto citraatoverbelasting is een veel voorkomende, goedaardige en gemakkelijk te beheren complicatie van RCA. De overbelasting van het citraat is een situatie waarin de capaciteit van het organisme om citraat te metaboliseren niet wordt bereikt en alle citraat-calciumcomplexen worden gemetaboliseerd (Fig. 4). De gelijktijdige netto belasting van natriumionen leidt tot plasmalkalinisatie door een verhoogde SID. Er wordt geen toename in totaal/geïoniseerd calcium waargenomen en de geïoniseerde calciumspiegels blijven normaal. De netto citraatoverbelasting is een teken van overmatige citraattoediening of, vaker, van lage klaring in de hemofilter.

onvoldoende afgifte van trinatriumcitraat

onvoldoende afgifte van trinatriumcitraat is een situatie waarin de aan de patiënt toegediende alkalotische belasting onvoldoende is om acute nierbeschadiging-geassocieerde acidose adequaat te bufferen, resulterend in resterende metabole acidose. Dit kan gebeuren als de bloedstroom te laag is ingesteld in verhouding tot de dialysatorstroom.

in deze situatie dient de waargenomen metabole acidose niet geïnterpreteerd te worden als het gevolg van accumulatie van citraat. Integendeel, de adequate reactie zou moeten zijn om de bloedstroom te verhogen of om de dialysaatstroom te verminderen. Belangrijke elementen hierbij zijn de normale totale/geïoniseerde calciumverhouding en de calciumsubstitutiesnelheid.

situaties met een risico op citraataccumulatie of netto-overbelasting

sommige situaties leiden tot een verhoogde citraatafgifte of een verminderde metabolisatiecapaciteit. Volgens de omvang van dit proces, en de capaciteit van de patiënt om CCC te metaboliseren, zou het tot citraataccumulatie of netto overbelasting kunnen leiden (Fig. 4).

overmatige citraattoediening bij de patiënt

accidentele overmatige citraatinfusie kan optreden in gevallen van onjuiste instelling van de kringloop (bijvoorbeeld na toediening van citraat) of toediening van citraat wanneer de bloedpomp wordt gestopt. Deze problemen zijn nu onwaarschijnlijk met nieuwe generatie CRRT-apparaten met ingebouwde citraatmodules die zijn ontworpen om verwerkingsfouten te voorkomen en de veiligheid te verhogen. In het bijzonder wordt de toediening van citraat gekoppeld aan de bloedpomp. Dergelijke apparaten maken gebruik van specifieke buizen en verbindingen, evenals kleurcodes, het minimaliseren van het risico op fouten tijdens het circuit setup en gebruik.

de verwijdering van citraat op het hemofilterniveau kan verminderd zijn, wat resulteert in een overmatige afgifte van citraat aan de patiënt. Een dergelijk probleem kan zich voordoen in CVVH-modus wanneer de ultrafiltratiesnelheid te laag is ingesteld of in CVVHD-modus wanneer een onvoldoende dialysaatsnelheid is ingesteld. Deze complicaties moeten worden voorkomen door het naleven van een strikt protocol. Bij sommige patiënten met een vroege verstopping van de membranen wordt af en toe een snel verlies van de klaring op filterniveau waargenomen. In dergelijke situaties is de citraatafgifte van de patiënt hoger dan verwacht door het wiskundige model dat de pompen aandrijft en kan er overbelasting optreden. In dit geval is een snelle vervanging van het circuit noodzakelijk. Van belang is dat een dergelijke situatie waarschijnlijk niet optreedt in CVVH-modus, omdat vroege verstopping zou worden geïdentificeerd door een verhoogde transmembraandruk.

de meeste van deze situaties kunnen worden voorkomen door medische en verpleegkundige opleiding en hun frequentie moet afnemen naarmate de ervaring toeneemt.

verminderde citraatmetabolisatie

in sommige gevallen is de citraatmetabolisatie verminderd (Fig. 4b). De capaciteit van een patiënt om citraat te metaboliseren is een dynamisch proces afhankelijk van basislijnkenmerken en hemodynamische status evenals mitochondrial functie. Daarom zijn dergelijke situaties moeilijk a priori te voorspellen, maar sommige groepen patiënten moeten als risicogroepen worden beschouwd.

patiënten met acuut leverfalen of acuut chronisch leverfalen werden klassiek beschreven als patiënten met een verminderde metaboliserende capaciteit van citraat. Nochtans, heeft recente literatuur gesuggereerd dat de meeste patiënten in deze situaties citraat hoe dan ook konden verwerken en dat klassieke markers van leverfunctie slechte voorspellers van het risico van citraataccumulatie waren . Zoals afgebeeld in Fig. 4b, is de capaciteit van deze patiënten om citraat te metaboliseren niet nul maar eenvoudig verminderd. Daarom wordt een protocol dat gepaard gaat met een lage afgifte van citraat (normale of licht verlaagde doses geassocieerd met een verhoogde klaring) aan de patiënt waarschijnlijk in de meeste situaties getolereerd.

patiënten met circulatoire shock hebben waarschijnlijk een verminderde zuurstoftoevoer naar de cellen met een verminderde Krebs-cyclusactiviteit als gevolg van een verminderde activiteit van de mitochondriale oxidatieketen. Op dezelfde manier, sommige vaak voorkomende intoxicaties (biguanides (bijv., metformine), cyclosporine, paracetamol, trichloorethyleen, of propofol) kan leiden tot mitochondriale verstopping en de capaciteit van de citraatmetabolisatie verminderen . In deze situaties is een voorbijgaande afname van de metaboliserende capaciteit van citraat waarschijnlijk.

omdat al deze situaties typisch geassocieerd worden met verhoogde serumlactaatspiegels, is een dergelijke meting een belangrijke indicator van het vermogen van het lichaam om citraat te metaboliseren. De lactaatdrempel waarboven RCA niet mag worden gebruikt, moet echter nog worden bepaald.

Management

wanneer citraataccumulatie of-overbelasting wordt vermoed, moet de netto citraatbelasting die uiteindelijk aan de patiënt wordt toegediend, snel worden verlaagd. Volgens het gebruikte protocol, kan dit worden verkregen door 1) het verlagen van de bloedstroom (vermindert inname door bloedstroom-citraat koppeling) of 2) het verhogen van de dialysaat snelheid (CVVHD) of de filtratiesnelheid (CVVH) (verhoogt verwijdering), of 3) het verlagen van de gerichte citraat concentratie in het filter.

de twee situaties verschillen sterk in mogelijke ernst en gevolgen. De accumulatie van citraat komt gewoonlijk bij zeer ernstig zieke patiënten voor. Tenzij de snelle verbetering na de daling van de citraatlevering wordt waargenomen, zou RCA door alternatieve kring anticoagulation moeten worden vervangen. In deze situatie moet CRRT worden voortgezet om CCC-klaring mogelijk te maken. Aan de andere kant is citraat-overbelasting een goedaardig proces en mag niet leiden tot stopzetting van de behandeling. Het wordt gewoonlijk bevestigd met de vermindering van de citraatlevering. Normalisatie van de pH is echter een langzaam proces en de correctie ervan vereist tijd.

minimaliseren van het risico op citraataccumulatie

een strikt protocol voor RCA moet worden toegepast in alle centra voor alle patiënten. Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij patiënten bij wie vermoed wordt dat de metabolisatiecapaciteit van citraat verminderd is (acuut leverfalen, circulatoire shock en vergiftigingen). In centra met beperkte ervaring met de techniek, moet RCA waarschijnlijk worden beschouwd als gecontra-indiceerd bij dergelijke patiënten.

naast nauwkeurige controle van geïoniseerd calcium (postfilter voor werkzaamheid en systemisch voor veiligheid), moeten regelmatige beoordelingen van totaal/geïoniseerd Ca2+ en pH worden uitgevoerd.

in het algemeen moeten goed ontworpen protocollen gericht zijn op het minimaliseren van de afgifte van citraat aan patiënten. Dit doel kan worden bereikt door verschillende maatregelen te combineren:

1. er moet een beperkte doorbloeding worden gebruikt. Inderdaad, aangezien het citraatbeheer aan bloedstroom wordt gekoppeld, betekent de lagere bloedstroom minder behoefte aan citraat. Dit kan gemakkelijk worden bereikt in diffusie gebaseerde modi. Van de nota, in diffusieve modi, vertalen lage bloedstromen niet in lage bloedzuivering om twee redenen: 1) dialysaatsnelheid blijft de beperkende factor en 2) Hoge flux membranen hebben de voorkeur voor RCA, waardoor belangrijke klaring, zelfs met verminderde bloedstromen. De meeste protocollen die diffusieve modi gebruiken, adviseren een bloedstroom tussen 80 en 150 ml / min. Zuiver convectieve technieken kunnen worden gebruikt, maar met een hoger risico op metabole complicaties. Inderdaad, zou de combinatie van lage bloedstromen (om citraatbeleid te beperken) en hoge filtratiesnelheden (om CCC-klaring te optimaliseren) tot hoge filtratiefractie leiden, die het risico van membraanverstopping en verminderde CCC-klaring verhogen. Deze kwestie kan worden geminimaliseerd als verdunde citraatoplossingen als prefilution worden gebruikt.

2. de hoge dialysaat / filtratiesnelheden zouden moeten worden begunstigd om citraatverwijdering te verhogen.