Cb1C-deficiëntie is een zeldzame autosomaal recessieve aandoening veroorzaakt door mutaties in het mmachc-gen . Het is de meest voorkomende aangeboren fout van vitamine B12 metabolisme.
het defecte mmachc-eiwit veroorzaakt verlaagde spiegels van Adenosylcobalamine (AdoCbl) en methylcobalamine (MeCbl), cofactoren voor de enzymen methylmalonyl-CoA-mutase en methioninesynthase . MeCbl is nodig voor de intracytoplasmatische methylering van homocysteïne in methionine door de methioninesynthase. AdoCbl werkt als cofactor voor het methylmalonyl co-enzym A mutase tijdens de omzetting van L-methylmalonyl-CoA in succinyl-CoA. Vandaar, zijn de biologische kenmerken van cblc ziekte hyperhomocysteïnemie met lage methioninemie en methylmalonic aciduria (MMA) . Het wordt sterk aanbevolen om in geval van verdenking van cblc-deficiëntie onderzoeken te starten met een assay van het totale plasma homocysteïne. Als de totale homocysteïne is verhoogd, moeten plasma-en urinemonsters worden verzameld voor de bepaling van MMA, methionine, folaat en vitamine B12 voordat een spoedbehandeling wordt gestart .
momenteel zijn 87 mutaties geïdentificeerd in het mmachc-gen, waarvan de C.271dupA-mutatie het vaakst voorkomt. Heterozygote patiënten lijken een late ziekte te hebben. Het fenotype lijkt te worden bepaald door de minder schadelijke mutaties . Onze patiënt is, net als andere patiënten met late aanvang TMA in cblc-deficiëntie, heterozygoot met C. 271dupA-mutatie en missense-mutatie (C .556G > A in ons geval).
in de meeste gevallen treedt cblC-ziekte op tijdens het eerste levensjaar met een ernstig fenotype, waaronder neurologische betrokkenheid, zoals microcefalie, convulsies, ontwikkelingsachterstand, ataxie en hypotonie, megaloblastische anemie en/of hart -, nier-en oculaire aandoeningen.
nierfalen bij cblc-deficiëntie is het gevolg van TMA. De etiologie van endotheliale schade in deze omgeving blijft grotendeels onbekend . Hyperhomocysteïnemie induceert vasculaire endotheliale toxiciteit en veranderingen van de antitrombotische eigenschappen van het endotheel. Interessant is dat geïsoleerde hyperhomocysteïnemie (d.w.z. zonder hypomethioninemie en/of methylmalonzuuracidemie) geen specifieke nierziekte veroorzaakt, afgezien van trombo-embolie. Mogelijk zijn bijkomende biochemische afwijkingen zoals methylmalonzuur en/of methioninedeficiëntie nodig om TMA te ontwikkelen . Recente studies hebben ook de rol van oxidatieve stress aangetoond (hitteschok-eiwitten, ubiquitinen en eiwitten die betrokken zijn bij de glutathionroute). De verhoogde productie van reactieve zuurstofspecies triggers endoplasmic reticulum spanning en apoptosis .
laat-verworven ziekte wordt gezien bij adolescenten en jongvolwassenen. Het is vaak een uitdagende diagnose omdat nierfalen met hemolyse het enige teken van de ziekte is en trombopenie kan afwezig zijn in deze specifieke setting van TMA. In de literatuur zijn slechts enkele gevallen van laat-beginnende CBLC – deficiëntie-gerelateerde HUS gemeld .
een recent rapport beschreef een reeks van zeven patiënten in de leeftijd van 6 tot 26 jaar met histologisch aangetoonde renale TMA in de setting van laat-verworven cblc-deficiëntie . Histologische analyse toonde glomerulaire en arteriolaire TMA aan bij alle patiënten met intravasculaire en intraglomerulaire trombi . De histologie van de 7 patiënten werd vergeleken met die van de 16 controles met cblc deficiëntie onafhankelijke TMA: een vacuolated aspect van het glomerulaire keldermembraan en intense afzettingen van glomerulaire capillaire wand IgM waren, net als bij onze patiënt, meer uitgesproken in het geval van cblC deficiëntie .
behandeling van cblC-deficiëntie is gebaseerd op suppletie met hoge doses vitamine B12, betaïne en foliumzuur . Deze suppletie verbeterde dramatisch de nierfunctie bij onze patiënt, zoals in andere gedocumenteerde gevallen.De bijzonderheid van onze patiënt was de associatie van cblc-deficiëntie met de aanwezigheid van circulerend anti-factor h-antilichaam.
er zijn twee eerder gemelde gevallen van cblc-deficiëntie en complementaire alternatieve pathway-disfunctie. De eerste betrof een 6-jarig meisje met trombotische microangiopathie veroorzaakt door de associatie van cblc-deficiëntie en heterozygote factor H-mutatie . Ze werd behandeld met plasma-uitwisseling en vitaminetherapie, wat dialysespenen mogelijk maakte, maar werd gevolgd door aanhoudend chronisch nierfalen. De tweede patiënt was een 6 maanden oude mannelijke zuigeling met microangiopathie veroorzaakt door cblc-deficiëntie . Ondanks vitaminetherapie was de evolutie niet gunstig met hemodialyse-vereiste. Het C3-niveau van de zuigeling was verlaagd en er werd een alternatieve complementweggerelateerde disfunctie vermoed. Eculizumab werd gestart ondanks dat er geen afwijkingen van de alternatieve complementroute werden gedetecteerd en dialyse-spenen werden bereikt .
voor zover wij weten, is dit casusrapport van cblc-deficiëntie geassocieerd met factor h (FH) – antilichaam het eerste dat wordt gedocumenteerd.
Anti–FH-geassocieerd atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (aHUS) komt voornamelijk in de kindertijd voor . Een sterke associatie is waargenomen tussen anti-FH auto-antilichamen en een homozygote schrapping van CFHR1 en CFHR3, die complementfh–gerelateerde proteã nen 1 en 3 coderen . Bij onze patiënt werd geen teken van complementactivering waargenomen in plasma, het plasma CFH antigene niveau was normaal en er werden geen afwijkingen gevonden in de genen CFH, CFI, CFB, MCP en C3. De patiënt droeg twee exemplaren van de genen CFHR1-CFHR3.
afwijkingen van de alternatieve complementroute kunnen via een duaal mechanisme naast cblc-deficiëntie bestaan.
bij onze patiënt verbeterde het resultaat dramatisch met vitaminetherapie en eculizumab. Rituximab-therapie is voorgeschreven voor de behandeling van anti-factor h-antilichamen . Bij onze patiënt stond deze strategie het spenen van eculizumab toe nadat de anti-factor h-antilichaamspiegels < 1000 EA/mL waren.
cblC-deficiëntie is een oorzaak van microangiopathie, zelfs bij jongvolwassenen en kan worden aangetoond door geïsoleerd nierfalen in afwezigheid van trombopenie. De incidentie is waarschijnlijk onderschat en homocysteïne moet worden gemeten bij patiënten met aHUS . TMA met nierbetrokkenheid kan een complexe combinatie van risicofactoren hebben, waaronder anti-FH autoantilichaam in aanwezigheid van cblC-deficiëntie.