Inleiding
Cytomegalovirus (CMV) is de belangrijkste microbe die de transplantatie nadelig beïnvloedt . Het CMV-syndroom is al vanaf de eerste dagen van niertransplantatie herkend. In het pre-ganciclovir (GCV) tijdperk was de enige behandeling vermindering van immunosuppressie .
bij transplantatie is het voorkomen van een infectie even belangrijk als, zo niet belangrijker dan het behandelen van een infectie; vandaar profylaxe. Trimethorprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX) profylaxe heeft de frequentie van Pneumocystis pneumonie (PCP) verminderd. Bij transplantaatontvangers heeft CMV zowel directe effecten (bijvoorbeeld colitis) als indirecte effecten. De laatste omvatten transplantaatafstoting en gevoeligheid voor bacteriële of schimmelinfectie, onder anderen .
het belang van CMV-profylaxe bij transplantatie mag daarom niet in twijfel worden getrokken. Als er een middel beschikbaar is dat effectief, veilig, gemakkelijk toe te dienen en niet te duur is, moet het aan elke transplantaatontvanger worden gegeven.
de rol van profylaxe wordt in twijfel getrokken vanwege een aantrekkelijk alternatief: preventieve therapie (PRE). De therapie omvat de toediening van een antimicrobieel middel aan een populatie waarvan bekend is dat het risico op actieve of ernstige ziekte bestaat door een epidemiologische of laboratoriummarker. Daarom hoeft het anti-CMV-middel niet aan alle transplantatieontvangers te worden toegediend, maar kan het selectief worden toegediend aan subpopulaties die risico lopen; dit bespaart mogelijk kosten en vermindert de toxiciteit. Als blijkt dat het veilig is in de praktijk, dan zal het de rol van profylaxe serieus uitdagen.
Dit is inderdaad het geval geweest. Zowel profylaxe als PRE verminderen de incidentie van CMV-ziekte bij transplantatieontvangers. We moeten nu kiezen tussen hen .
profylaxe
vroege onderzoeken naar profylaxe bestonden uit passieve immunisatie met CMV-immunoglobulinen (Ig). CMV Ig verminderde het risico op CMV− ziekte bij transplantatieontvangers, maar bood doorgaans geen bescherming aan de meest gevoelige D+R-patiënten . CMV Ig is duur.Profylaxe met de antivirale middelen acyclovir (ACV), ganciclovir (GCV) en hun pro-geneesmiddelen valacyclovir (VAC) en valganciclovir (VGC) beschermt ook tegen de ziekte van CMV. Gedurende de jaren negentig kwamen gegevens naar voren die transplantatieartsen evoluerende opties voor CMV-profylaxe gaven.
in een placebogecontroleerde gerandomiseerde klinische studie (RCT) bij niertransplantatiepatiënten verminderde ACV het aantal symptomatische CMV-ziekte . Bij allogene beenmergtransplantatiepatiënten (BMT) was i.v. ACV superieur aan placebo wat betreft het verminderen van het risico op CMV-infectie en-ziekte . In vergelijking met GCV neigde ACV profylaxe echter inferieur te zijn .
de orale formulering van GCV bleek in een RCT voor profylaxe tegen CMV− infectie superieur aan placebo, met het voordeel dat zich uitstrekte tot de D+R-subgroep .Hoewel ACV gedurende een groot deel van de jaren negentig door GCV was overschaduwd, beschermde het prodrug VAC seronegatieve nierontvangers tegen de ziekte van CMV . De VAC-arm had een lagere incidentie van acute afstoting. Critici van deze studie hebben gewezen op problemen zoals het hoge percentage CMV-ziekte in de placebogroep .
het prodrug VGC bleek ook veilig en werkzaam te zijn bij transplantatieontvangers .
profylaxe werkt dus en er zijn verschillende middelen beschikbaar. Maar profylaxe lijkt universaliteit te impliceren; het is niet-discriminerend. Elke transplantatie ontvanger krijgt PCP profylaxe. Transplantaatontvangers verschillen echter in hun risico op CMV-ziekte. Universele profylaxe kan daarom excessief zijn, vooral omdat GCV en VGC niet zonder toxiciteit zijn, vandaar PRE.
preventieve therapie
Schmidt et al. de ontvangers van een beenmergtransplantatie (BMT) werden op dag 35 onderworpen aan een broncho-alveolaire lavage (BAL) en werden door middel van kweekjes in de schaal (SVC) op CMV getest. Patiënten die CMV-positief waren, werden gerandomiseerd naar GCV of placebo. Het percentage CMV-pneumonie in de CMV-negatieve groep (geen profylaxe) was 12%; het percentage in de CMV-positieve groep gerandomiseerd naar placebo was 70% en het percentage in de CMV-positieve groep gerandomiseerd naar GCV was 25%. Geen enkele patiënt die de volledige kuur van GCV voltooide, ontwikkelde CMV-pneumonie.
in een begeleidend hoofdartikel bedacht Rubin de zin PRE. Rubin en zijn collega ‘ s ontwikkelden deze strategie langs een andere weg: door het risico op CMV-ziekte te definiëren met een epidemiologische (in plaats van een laboratorium) marker, demonstreerden ze elegant de voordelen van PRE. In hun instelling werden 121 antilichaam-positieve transplantaatontvangers die anti-lymfocyt antilichaam kregen gerandomiseerd naar i. v. GCV of placebo. De vermindering van CMV-ziekte in de GCV-arm was statistisch significant .
PRE had niet van start kunnen gaan zonder vooruitgang in de CMV-diagnostiek. De pp65-antigenemietest en de wijdverbreide toepassing van de PCR-methodologie verschaften clinici de middelen om de CMV-activiteit te controleren . De Studies toonden deze analyses om gevoelig en specifiek te zijn, met goede negatieve voorspellende waarden, die vóór symptomen neigden positief te zijn .
artsen die zich abonneren op PRE konden het geven van GCV aan alle transplantaatontvangers uitstellen tot er pp65-antigenemie of Dnaemie was. Deze strategie heeft bewezen effectief in het verlagen van de tarieven van CMV− infectie en ziekte, zelfs bij D+R-patiënten .
problemen met profylaxe
twee problemen zijn geïdentificeerd als zijnde gerelateerd aan profylaxe: vertraagde CMV-ziekte en GCV-resistentie.
Shibolet et al. bleek dat sommige transplantatieontvangers CMV-ziekte meer dan 2 jaar na transplantatie ontwikkelden; het optreden van late CMV-ziekte was niet gecorreleerd met een vroeg gebruik van antivirale profylaxe of afstotingsepisodes. In een onderzoek waarbij 100 dagen VGC-profylaxe werd gebruikt, had 18% CMV-ziekte ontwikkeld bij de 12-maands markering .
het niet-discriminerende karakter van profylaxe is in strijd met een basisprincipe van infectieziekten, aangezien een antibioticum gedurende langere perioden aan alle patiënten wordt toegediend, ongeacht hun gevoeligheid voor CMV-infectie. Het gevolg is GCV resistentie. In een eenheid die 240 ontvangers van een orgaantransplantatie met GCV-profylaxe gedurende 100 dagen had behandeld, Limaye et al. merkte op dat 17 CMV-ziekte ontwikkelde meer dan 101 dagen na transplantatie; vijf van hen hadden GCV-resistent virus. VGC, door betere biobeschikbaarheid, kan niet worden geassocieerd met soortgelijke problemen, zoals onlangs gesuggereerd .
problemen met PRE
een zwakte van PRE is dat pp65 antigeen of DNA kan worden gedetecteerd vlak voor, op hetzelfde moment als of na de manifestaties van de ziekte. De kans om vooruit te lopen is verloren gegaan; men moet behandelingsdoses van GCV gebruiken.
Paya et al. volgde levertransplantatiepatiënten met wekelijkse PCR en SVC. Wanneer CMV-DNA werd gedetecteerd, werd de patiënt gerandomiseerd naar p.o. GCV of placebo. De studie probeerde het nut van p. o. GCV in de PRE. De cumulatieve kans op CMV-ziekte was nul in de GCV-arm, 5% in de placebo-arm. Echter, bij 23% van de D+R− patiënten werd PCR-positiviteit zo kort voor de tijd gedetecteerd in relatie tot het begin van CMV-infectie dat het gebruik van p.o. GCV werd uitgesloten.Hoewel pp65-antigenen en CMV-Dnaemie over het algemeen voorafgaan aan de ziekte, is dit niet universeel het geval . Een verklaring hiervoor is het interval tussen de inzameling van het bloedmonster en het resultaat—dit kan worden gerelateerd aan de (gebrek aan) frequentie van bloed trekt, of (gebrek aan) frequentie van PCR loopt. De biologische verklaring kan de snelheid van virale replicatie bij R− patiënten zijn . Bij immuungecompromitteerde patiënten is de verdubbelingstijd van CMV ongeveer een dag .
profylaxe vs PRE
profylaxe en PRE werden vergeleken in een RCT door Singh et al. . Ontvangers van een levertransplantatie werden in twee groepen gerandomiseerd. Een groep ontving p. o.ACV. De andere ontving i. v. GCV als de bewakingsculturen CMV opleverden. De ACV-arm had meer CMV-ziekte. Men vraagt zich af of deze studie de zwakte van ACV eerder dan van de profylactische strategie toonde. Niettemin, deze onderzoekers hebben indrukwekkende follow-up gegevens die de superioriteit van PRE: bij het gebruik van VGC in een preventieve aanpak werd laat-verworven CMV-ziekte niet gezien. Inderdaad, geen CMV-ziekte werd geregistreerd na 189 persoonsjaren van follow-up . Een meta-analyse suggereerde echter significant dat profylaxe het percentage indirecte effecten van CMV-ziekte, zoals bacteriële infecties, verminderde .
PRE-biologisch superieur?
bij patiënten met BMT is herstel van CD8+ – cellen belangrijk voor de preventie van CMV-ziekte . De BMT-ontvangers die GCV-profylaxe kregen, slaagden er niet in CD8+ en CD4+ CMV-specifieke t-celresponsen te herstellen . De ruimte laat geen gedetailleerde bespreking van CMV-immunologie toe, maar bij met GCV behandelde personen kunnen niet alle virale antigenen beschikbaar zijn om t-celreacties te activeren. Het lijkt erop dat het toestaan van low-grade virale replicatie, zodat het volledige repertoire van virale antigenen wordt uitgedrukt, helpt immuunherstel. Maar gegevens bij BMT-ontvangers zijn mogelijk niet van toepassing op ontvangers van een solide orgaantransplantaat.
Late CMV-ziekte kan ook gerelateerd zijn aan de aanhoudende behoefte aan immunosuppressie. De calcineurineremmers zijn beschreven als een in vivo PCR . Ciclosporine activeert het latente virus niet op zichzelf, terwijl de anti-lymfocyt antilichamen dat wel doen. Zodra het actief replicerende virus aanwezig is, kunnen ciclosporine, tacrolimus en rapamycine de virusreplicatie bevorderen. Een combinatie van deze theorieën suggereert dat het nauwlettend volgen van de patiënt op bewijs van virale activiteit en het onderdrukken van het virus wanneer activiteit wordt gedetecteerd zou kunnen helpen met immuunreconstitutie, terwijl het verzorgen van de in vivo PCR effecten van de calcineurineremmers.
kosten
Kusne et al. toonde aan dat PRE kosteneffectief was in vergelijking met profylaxe. Singhal et al. onderzocht een ‘gerichte profylaxe’ benadering tegen profylaxe en vond dat de eerste £1587 minder per levensjaar kosten. Zij adviseerden levertransplantatie-eenheden om een gerichte strategie aan te nemen. Omdat hun’ gerichte profylaxe ‘ – arm de kosten van het monitoren van pp65-antigenemie of Dnemie niet omvatte, is dit niet helemaal PRE zoals gewoonlijk wordt toegepast. Echter, hun artikel suggereert dat gerichte benaderingen geld besparen.
conclusie
technologie biedt keuzes die verbijsterend kunnen zijn. Totdat de zaak voor of tegen elke strategie overtuigend kan worden gemaakt door middel van een adequaat aangedreven RCT (en de eindpunten moeten de directe en indirecte effecten van CMV omvatten), zullen we clinici een middenpad moeten vinden dat elementen van beide strategieën incoporeert. Patiënten met het hoogste risico op CMV—ziekte− D+R-of ontvangers van anti—lymfocye antilichamen-kunnen profylaxe nodig hebben, terwijl andere patiënten kunnen worden gevolgd door de preventieve modus.
verklaring inzake belangenconflicten. Geen verklaard.
Slifkin M, Doron S, Snydman Dr. Virale profylaxe bij ontvangers van een orgaantransplantaat.
;
:
-2792
Tobin JOH. Cytomegalovirus infectie. In: Weatherall DJ, Ledingham JGG, Warrell DA, eds. Oxford Textbook of Medicine
, 2nd edn. Amsterdam University Press, Amsterdam:
,
-5.80
Rubin RH. Infecties bij de ontvanger van een orgaantransplantatie. In: Rubin RH, Young LS, eds.
, 4th edn. Kluwer Academic / Plenum, New York:
,
-680
Singh N. Laat-begin cytomegalovirus ziekte als significante complicatie in stevige orgaantransplantatieontvangers die antiviral profylaxe ontvangen: een oproep om het ophopende bewijsmateriaal te horen.
;
:
-708
Ik heb een vraag over:: preventie van cytomegalovirus (CMV) – infectie en CMV-ziekte bij ontvangers van vaste orgaantransplantaties: het geval voor profylaxe.
;
:
-712
Snydman DR, Werner BG, Heinze-Lacey B et al. Gebruik van cytomegalovirus immune globuline om cytomegalovirus ziekte in niertransplantatieontvangers te verhinderen.
;
:
-1054
Saliba F, Gugenheim J, Samuel D et al. Incidentie van cytomegalovirus infectie en effecten van cytomegalovirus immunoglobuline profylaxe na orthotopische levertransplantatie.
;
:
-4082
Balfour HH, Jr, Chace BA, Stapleton JT et al. Een gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met oraal acyclovir voor de preventie van cytomegalovirus bij ontvangers van renale allografts.
;
:
-1387
Meyers JD, Reed EC, Shepp DH et al. Acyclovir voor de preventie van cytomegalovirus infectie en ziekte na allogene beenmergtransplantatie.
;
:
-75
Martin M, Manex R, Linden P et al. Een prospectieve gerandomiseerde studie waarin sequentiële acyclovir-hoge dosis ganciclovir wordt vergeleken met Acyclovir-hoge dosis voor de preventie van de ziekte van het cytomegalovirus bij volwassen levertransplantatiepatiënten.
;
:
-785
Badley AD, Seaberg EC, Porayko MK et al. Profylaxe van cytomegalovirus infectie na levertransplantatie.
;
:
-73
Gane E, Saliba F, Valdecasas GJC et al. Gerandomiseerde studie naar de werkzaamheid en veiligheid van oraal ganciclovir bij de preventie van cytomegalovirus bij levertransplantatiepatiënten.
;
:
-1733
Lowance D, Neumayer HH, Legendre CM et al. Valacyclovir voor de preventie van cytomegalovirus na niertransplantatie.
;
:
-1470
Kuypers DRJ, Vanrenterghem YFC. Profylaxe van cytomegalovirus infectie bij niertransplantatie: nieuwe gegevens voor een oud probleem.
;
:
-2308
Paya C, Humar A, Dominguez E et al. Werkzaamheid en veiligheid van valganciclovir vs.oraal ganciclovir voor de preventie van de ziekte van het cytomegalovirus bij ontvangers van een solide orgaantransplantatie.
;
:
-620
Gabardi s, Magee CC, Baroletti SA et al. Werkzaamheid en veiligheid van een lage dosis valganciclovir voor de preventie van de ziekte van het cytomegalovirus bij ontvangers van een niertransplantatie: een retrospectieve analyse in één centrum.
;
:
-1330
Ciancio G, Burke GW, Mattiazzi A et al. Cytomegalovirus profylaxe met valganciclovir bij nier -, pancreas-nier-en pancreastransplantatie.
;
:
-406
Gruber SA, Garnick J, Morawski K et al. Cytomegalovirus profylaxe met valganciclovir bij Afro-Amerikaanse allogene niertransplantaatontvangers op basis van donor/ontvanger serostatus.
;
:
-278
Crumpacker CS. Ganciclovir.
;
:
-729
Schmidt GM, Horak DA, Niand JC et al. Een gerandomiseerde, gecontroleerde studie van profylactisch ganciclovir voor cytomegalovirus longinfectie bij ontvangers van allogene beenmergtransplantaties.
;
:
-1011
Rubin RH. Preventieve therapie bij immuungecompromitteerde gastheren.
;
:
-1059
Hibberd PL, Tolkoff-Rubin NE, Conti D et al. Preëmptieve ganciclovir therapie om cytomegalovirus ziekte te voorkomen bij cytomegalovirus antilichaam-positieve niertransplantaat ontvangers.
;
:
-26
The TH, van der Bij W, Van den Berg AP et al. Cytomegalovirus antigenemie.
;
– S744
Mazzulli T, Rubin RH, Ferraro MJ et al. Cytomegalovirus antigenemie: klinische correlaties bij transplantatieontvangers en bij personen met AIDS.
;
:
-2827
Tanabe K, Tokumoto T, Ishikawa N et al. Vergelijkende studie van cytomegalovirus (CMV) antigeen assay, polymerasekettingreactie, serologie, en shell flacon assay in de vroege diagnose en monitoring van CMV-infectie na niertransplantatie.
;
:
-1725
Wolf DG, Spector SA. Vroege diagnose van humaan cytomegalovirus bij transplantatieontvangers door DNA-amplificatie in plasma.
;
:
-334
Gotti E, Suter F, Baruzzo s et al. Vroege behandeling met ganciclovir controleert effectief viremie en vermijdt de noodzaak van cytomegalovirus (CMV) profylaxe bij niertransplantatiepatiënten met cytomegalovirus-antigenemie.
;
:
-555
Kusne S, Grossi P, Irish W et al. Cytomegalovirus pp65 antigenemie monitoring als gids voor preventieve therapie: een kosteneffectieve strategie voor de preventie van cytomegalovirus ziekte bij volwassen levertransplantatie ontvangers.
;
:
-1131
Singh N, Paterson DL, Gayowski T et al. Cytomegalovirus-antigenen waren gericht op preventieve profylaxe met oraal versus i. v. ganciclovir voor de preventie van de ziekte van het cytomegalovirus bij ontvangers van een levertransplantatie.
;
:
-722
Sagedal S, Nordal KP, Hartman A et al. Preventieve therapie van CMVpp65 antigeen positieve niertransplantatie ontvangers met oraal ganciclovir: een gerandomiseerde, vergelijkende studie.
;
:
-1908
Shibolet O, Ilan Y, Kalish Y et al. Late cytomegalovirusziekte na levertransplantatie.
;
:
-865
Limaye AP, Corey L, Koelle DM et al. Opkomst van ganciclovir-resistente cytomegalovirus ziekte bij ontvangers van vaste-orgaan transplantaties.
;
:
-649
Boivin G, Goyette N, Gilbert C et al. Afwezigheid van cytomegalovirus-resistentie mutaties na valganciclovir profylaxe, in een prospectieve multicenter studie bij ontvangers van een vaste orgaantransplantatie.
;
:
-1618
Paya CV, Wilson JA, Espy MJ et al. Preventief gebruik van oraal ganciclovir om cytomegalovirus infectie bij levertransplantatie ontvangers te voorkomen: een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie.
;
:
-860
Emery VC, Hassan-Walker AF, Burroughs AK et al. Human cytomegalovirus (HCMV) replication dynamics in HCMV-naive and -experienced immunocompromised hosts.
;
:
–1728
Emery VC, Griffiths PD. Prediction of cytomegalovirus load and resistance patterns after antiviral chemotherapy.
;
:
–8044
Singh N, Yu VL, Mieles L et al. Hoge dosis acyclovir in vergelijking met kortdurende preventieve ganciclovir-therapie ter voorkoming van cytomegalovirus bij levertransplantatiepatiënten. Een gerandomiseerde proef.
;
:
-381
Singh N. vertraagde voorkomen van cytomegalovirus ziekte bij orgaantransplantatie ontvangers ontvangen antivirale profylaxe: zijn we het winnen van de strijd alleen om de oorlog te verliezen?.
;
:
-646
Kalil AC, Levitsky J, Lyden E et al. Meta-analyse: de werkzaamheid van strategieën om orgaanziekte door cytomegalovirus in vaste orgaantransplantatie ontvangers te voorkomen.
;
:
-880
Reusser P, Riddell SR, Meyers JD et al. Cytotoxische T-lymfocytenrespons op cytomegalovirus na humane allogene beenmergtransplantatie: patroon van herstel en correlatie met cytomegalovirus infectie en ziekte.
;
:
Li CR, Greenberg PD, Gilbert MJ et al. Herstel van HLA-beperkte cytomegalovirus (CMV)-specifieke t-celreacties na allogene beenmergtransplantatie: correlatie met CMV-ziekte en effect van ganciclovir profylaxe.
;
:
-1979
Singhal S, Khan OA, Bramble RA et al. Cytomegalovirus ziekte na levertransplantatie: een analyse van profylaxe strategieën.
;
:
-109