2.5.1 5-HT2-en D2-receptor blokkade
Een onderzoek van clozapine de relatieve affiniteit voor de 5-HT2-en D2-receptoren geeft de voormalige groter te zijn dan de laatste (Tabel 4), wat suggereert dat in de klinische doses van het produceren van de mate van D2 blokkade voorspeld door de correlatie-studies, bijvoorbeeld van Creese en medewerkers (1976), de meeste, zo niet alle, de centrale 5-HT2-receptoren moet worden geblokkeerd. De relevantie van deze situatie werd voor het eerst overwogen in verband met acute EPS – aansprakelijkheid, aangezien preklinische studies een interactie hebben aangetoond tussen dopaminerge en serotonerge mechanismen in relatie tot de inductie of verlichting van katalepsie-een mogelijk dierlijk correlaat van door neuroleptica geïnduceerde acute EPS bij de mens. De situatie is hier onduidelijk, sommige studies wijzen op een bijdragende rol van serotonine bij de productie van katalepsie (Carter & Pycock, 1977; Balsara et al., 1979), anderen die na behandeling met p-chloorfenylalanine (Sarnek & Baran, 1975), metergoline (Vidali & Fregnan, 1979) of de selectieve 5-HT2-antagonist ketanserine (Amt et al., 1986). Bovendien wordt verwacht dat klassieke neuroleptica met clozapine, zoals clotiapine en loxapine, die een hoge 5HT2-receptoraffiniteit vertonen (Tabel 4), een verminderde EPS-aansprakelijkheid vertonen in vergelijking met andere neuroleptica indien deze hypothese geldig is.
andere werknemers (Meltzer et al., 1989) hebben een andere benadering van de 5-HT2 kwestie, gebruikmakend van multivariate analyse van in vitro receptor-bindende gegevens om onderscheid te maken tussen klassieke en niet-klassieke neuroleptica. Dit leidde hen tot de conclusie dat een redelijk nauwkeurige classificatie kan worden gemaakt op basis van 5-HT2:D2 receptor affiniteit ratio ‘ s, met een grotere 5-HT2 dan D2 blokkerende activiteit een vereiste voor atypiciteit. Dit lijkt bijvoorbeeld een oplossing te bieden voor het klassieke karakter van clotiapine (geen scheiding tussen 5-HT2-en D2-blokkeringsactiviteit), maar dit soort aanpak is ook vatbaar voor kritiek. Dit vloeit voort uit (1) de opname van verscheidene niet-neuroleptica in de classificatie en analyses, (2) onvoldoende klinische feedback op verscheidene andere verbindingen om hun aanwijzing als atypische stoffen te rechtvaardigen, (3) de waarschijnlijkheid dat sommige van de in vitro vastgestelde receptor affiniteiten niet de absolute of relatieve activiteiten van de verbindingen op deze plaatsen in vivo weerspiegelen (Andersen et al., 1986; Leysen et al., 1988) en (4) de onjuiste indeling van het EPS-inducerende middel amoxapine (een gedemethyleerde vorm van het klassieke neurolepticum loxapine) als een atypisch neurolepticum op deze basis. Indien downregulatie van corticale 5-HT2-receptoren na acute, subacute of chronische toediening wordt beschouwd als een weerspiegeling van de functionele interactie van een geneesmiddel met deze receptor in vivo, hebben dezelfde werknemers bovendien aangetoond dat er voldoende overlapping is tussen clozapine en verschillende klassieke neuroleptica (Matsubara & Meltzer, 1989) om de bijdrage van 5-HT2-blokkade aan het atypische EPS-profiel verder te betwijfelen. Klinische studies met betrekking tot deze hypothese zijn nog steeds zeldzaam, hoewel is gemeld dat de selectieve 5-HT2-antagonist ritanserine extrapiramidale symptomen vermindert bij patiënten die klassieke neuroleptica (Bersani et al., 1986). Deze studie was echter van open aard, de EPS-ernst bij aanvang was slechts licht tot matig en de grootste verbeteringen traden op met betrekking tot tremor en acathisie in plaats van rigiditeit en akinesie.
hoewel de bijdrage van clozapine ‘ s 5HT2 receptorblokkade aan de lage EPS-aansprakelijkheid openstaat voor discussie, kan er een betere basis zijn om deze actie te overwegen in verband met de gunstige effecten ervan op negatieve symptomen. Aldus hebben verscheidene studies serotoninedepletie gemeld om in een verbetering van deze klasse van symptomen te resulteren (Casacchia et al., 1975; de Lisi et al., 1982; Stahl et al., 1985), en er zijn meldingen van vergelijkbare resultaten na behandeling met selectieve 5-HT2-antagonisten (Reyntjens et al., 1986). Deze bevindingen, samen met duidelijke aanwijzingen dat clozapine de centrale 5-HT-functie bij de mens beïnvloedt (Ackenheil, 1989), ondersteunen de stelling dat het 5-HT2-antagonisme van het geneesmiddel een positieve invloed zou kunnen hebben op dit aspect van het atypische profiel. Aan de andere kant lijkt dit weer in verband te moeten worden gebracht met slechts een zwakke D2-blokkade om te verklaren dat loxapine en clotiapine in dit opzicht geen clozapine-achtige activiteit vertonen.
klinische ervaring met het nieuw geïntroduceerde antipsychoticum risperidon (Janssen et al., 1988), die een vergelijkbare relatieve affiniteit voor 5-HT2-en D2-receptoren vertoont als clozapine, zal naar verwachting ook meer licht werpen op de bijdrage van serotonineblokkade aan atypische neuroleptische activiteit.