farmacotherapeutische groep: bloedplaatjesaggregatieremmers excl. heparine, ATC-Code: B01AC-04.
werkingsmechanisme
Clopidogrel is een prodrug waarvan één van de metabolieten een bloedplaatjesaggregatieremmer is. Clopidogrel moet door CYP450-enzymen worden gemetaboliseerd om de actieve metaboliet te produceren die de bloedplaatjesaggregatie remt. De actieve metaboliet van clopidogrel remt selectief de binding van adenosinedifosfaat (ADP) aan de P2Y12-receptor van de bloedplaatjes en de daaropvolgende ADP-gemedieerde activering van het glycoproteïne GPIIb/IIIa-complex, waardoor de bloedplaatjesaggregatie wordt geremd. Als gevolg van de irreversibele binding worden de blootgestelde bloedplaatjes beïnvloed voor de rest van hun levensduur (ongeveer 7-10 dagen) en het herstel van de normale trombocytenfunctie vindt plaats met een snelheid die overeenkomt met de trombocytenomzetting. De bloedplaatjesaggregatie die door andere agonisten dan ADP wordt geïnduceerd, wordt ook geremd door de versterking van de bloedplaatjesactivatie door vrijgegeven ADP te blokkeren.
omdat de actieve metaboliet wordt gevormd door CYP450-enzymen, waarvan sommige polymorf zijn of door andere geneesmiddelen worden geremd, zullen niet alle patiënten een adequate trombocytenremming hebben.
farmacodynamische effecten
herhaalde doses van 75 mg per dag veroorzaakten vanaf de eerste dag een aanzienlijke remming van de ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie; deze nam geleidelijk toe en bereikte een steady state tussen dag 3 en dag 7. Bij steady state lag de gemiddelde remming bij een dosis van 75 mg per dag tussen 40% en 60%. Bloedplaatjesaggregatie en bloedingstijd keerden geleidelijk terug naar de uitgangswaarden, meestal binnen 5 dagen na stopzetting van de behandeling.
klinische werkzaamheid en veiligheid
de veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel zijn geëvalueerd in 5 dubbelblinde studies onder meer dan 88.000 patiënten: de CAPRIE-studie, waarin clopidogrel met ASA werd vergeleken, en de Cure, CLARITY, COMMIT en ACTIVE-A-studies waarin clopidogrel met placebo werd vergeleken, waarbij beide geneesmiddelen in combinatie met ASA en andere standaardtherapie werden gegeven.
Recent myocardinfarct (MI), recent CVA of vastgestelde perifere arteriële aandoening
de CAPRIE-studie omvatte 19185 patiënten met atherotrombose die tot uiting kwam in een recent myocardinfarct (<35 dagen), een recent ischemisch cerebrovasculair accident (tussen 7 dagen en 6 maanden) of een vastgestelde perifere arteriële aandoening (PAD). De patiënten werden gerandomiseerd naar clopidogrel 75 mg / dag of ASA 325 mg/dag en werden gedurende 1 tot 3 jaar gevolgd. In de myocardinfarct subgroep kregen de meeste patiënten ASA gedurende de eerste paar dagen na het acute myocardinfarct.Clopidogrel verminderde significant de incidentie van nieuwe ischemische voorvallen (gecombineerd eindpunt van myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en vasculaire dood) in vergelijking met ASA. In de “intention to treat” analyse werden 939 voorvallen waargenomen in de clopidogrel-groep en 1020 voorvallen met ASA (relatieve risicoreductie (RRR) 8,7%,; p=0.045), hetgeen betekent dat voor elke 1.000 patiënten die 2 jaar worden behandeld, er 10 extra patiënten worden verhinderd een nieuwe ischemische aanval te ervaren. Analyse van de totale mortaliteit als secundair eindpunt liet geen significant verschil zien tussen clopidogrel (5,8%) en ASA (6,0%).
in een subgroepanalyse per aandoening die een inclusiecriterium was (myocardinfarct, ischemisch cerebrovasculair accident en PAD) bleek het voordeel het sterkst (statistische significantie werd bereikt bij p=0,003) bij patiënten die PAD hadden (in het bijzonder diegenen die een voorgeschiedenis van myocardinfarct hadden) (RRR = 23,7%; BI: 8,9 tot 36,2) en zwakker (niet significant verschillend van ASA) bij patiënten met een beroerte (RRR = 7,3%; BI: -5,7 tot 18,7 ). Bij patiënten die alleen op basis van een recent myocardinfarct aan de studie deelnamen, was clopidogrel numeriek inferieur aan, maar niet statistisch verschillend van ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 tot 11,7 ). Bovendien suggereerde een subgroepanalyse naar leeftijd dat het voordeel van clopidogrel bij patiënten ouder dan 75 jaar minder was dan waargenomen bij patiënten ≤75 jaar.
aangezien de CAPRIE-studie niet was opgezet om de werkzaamheid van individuele subgroepen te evalueren, is het niet duidelijk of de verschillen in relatieve risicoreductie tussen de verschillende voorwaarden die als criterium werden gehanteerd reëel zijn, of het resultaat zijn van toeval.
acuut coronair syndroom
de CURE-studie omvatte 12.562 patiënten met acuut coronair syndroom zonder ST-segmentstijging (instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf), die zich voordeden binnen 24 uur na aanvang van de meest recente episode van pijn op de borst of symptomen die wijzen op ischemie. Patiënten moesten ofwel ECG-veranderingen vertonen die verenigbaar waren met nieuwe ischemie, ofwel verhoogde hartenzymen of troponine I of T tot minstens tweemaal de bovengrens van de normaalwaarde. De patiënten werden gerandomiseerd naar clopidogrel (300 mg oplaaddosis gevolgd door 75 mg/dag, N=6259) of placebo (n=6303), beide gegeven in combinatie met ASA (75-325 mg eenmaal daags) en andere standaardbehandelingen. De patiënten werden tot één jaar behandeld. In CURE kregen 823 (6,6%) patiënten gelijktijdig GPIIb/IIIa receptor antagonist therapie. Bij meer dan 90% van de patiënten werd heparine toegediend en het relatieve percentage bloedingen tussen clopidogrel en placebo werd niet significant beïnvloed door de gelijktijdige heparinebehandeling.
het aantal patiënten dat het primaire eindpunt bereikte was 582 (9,3%) in de groep behandeld met clopidogrel en 719 (11,4%) in de groep behandeld met placebo, een relatieve risicoreductie van 20% (95% CI van 10% -28%; p=0.00009) voor de groep behandeld met clopidogrel (een relatieve risicoreductie van 17% wanneer de patiënten op een conservatieve wijze werden behandeld, 29% wanneer zij een percutane transluminale coronaire angioplastie (PTCA) met of zonder stent ondergingen en 10% wanneer zij een coronaire arteriële bypass graft (CABG) ondergingen). Nieuwe cardiovasculaire gebeurtenissen (primaire eindpunt) waren verhinderd, met een relatief risico vermindering van 22% (CI: 8.6, 33.4), 32% (CI: 12.8, 46.4), 4% (CI: -26.9, 26.7), 6% (CI: -33.5, 34.3) en 14% (CI: -31.6, 44.2), tijdens de 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 en 9-12 maanden studie intervallen, respectievelijk. Na een behandeling van meer dan 3 maanden was het waargenomen voordeel in de clopidogrel + ASA groep dus niet verder toegenomen, terwijl het risico op hemorragie bleef bestaan (zie rubriek 4.4).
het gebruik van clopidogrel in CURE werd geassocieerd met een afname van de noodzaak van trombolytische therapie (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) en GPIIb/IIIa remmers (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).
het aantal patiënten dat een co-primair eindpunt bereikte (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie) was 1.035 (16,5%) in de groep behandeld met clopidogrel en 1.187 (18.8%) in de met placebo behandelde groep, een relatieve risicoreductie van 14% (95% CI van 6% -21%, p=0,0005) voor de met clopidogrel behandelde groep. Dit voordeel werd voornamelijk veroorzaakt door de statistisch significante vermindering van de incidentie van MI . Er werd geen effect waargenomen op de mate van rehospitalisatie voor instabiele angina pectoris.
de resultaten verkregen bij populaties met verschillende kenmerken (bv. instabiele angina of myocardinfarct zonder Q-golf, laag tot hoog risiconiveau, diabetes, noodzaak tot revascularisatie, leeftijd, geslacht, enz.) consistent waren met de resultaten van de primaire analyse. Met name in een post-hoc analyse bij 2.172 patiënten (17% van de totale CURE-populatie) bij wie een stent werd geplaatst (Stent-CURE), toonden de gegevens aan dat clopidogrel in vergelijking met placebo een significante RRR van 26,2% liet zien ten gunste van clopidogrel voor het co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA) en ook een significante RRR van 23,9% voor het tweede co-primaire eindpunt (CV overlijden, MI, CVA of refractaire ischemie). Bovendien gaf het veiligheidsprofiel van clopidogrel in deze subgroep van patiënten geen aanleiding tot bijzondere bezorgdheid. De resultaten van deze subgroep zijn dus in lijn met de Algemene studieresultaten.De voordelen die werden waargenomen met clopidogrel waren onafhankelijk van andere acute en langdurige cardiovasculaire therapieën (zoals heparine/LMWH, GPIIb/IIIa antagonisten, lipidenverlagende geneesmiddelen, bètablokkers en ACE-remmers). De werkzaamheid van clopidogrel werd waargenomen onafhankelijk van de dosis ASA (75-325 mg eenmaal daags).
bij patiënten met acuut myocardinfarct met ST-segmentstijging is de veiligheid en werkzaamheid van clopidogrel geëvalueerd in 2 gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studies, CLARITY en COMMIT.
het CLARITY-onderzoek omvatte 3.491 patiënten met een myocardinfarct met ST-elevatie die binnen 12 uur na aanvang van een myocardinfarct met ST-elevatie een trombolytische therapie gepland hadden. De patiënten kregen clopidogrel (300 mg oplaaddosis, gevolgd door 75 mg/dag, n=1.752) of placebo (n=1.739), beide in combinatie met ASA (150 tot 325 mg als oplaaddosis, gevolgd door 75 tot 162 mg/dag), een fibrinolyticum en, indien van toepassing, heparine. De patiënten werden gedurende 30 dagen gevolgd. Het primaire eindpunt was het optreden van een composiet van een afgesloten infarctgerelateerde arterie op het angiogram voor ontslag, overlijden of recidiverend myocardinfarct vóór coronaire angiografie. Bij patiënten die geen angiografie ondergingen, was het primaire eindpunt overlijden of recidiverend myocardinfarct op dag 8 of ziekenhuisontslag. De patiëntenpopulatie omvatte 19,7% vrouwen en 29,2% patiënten ≥ 65 jaar. In totaal kreeg 99,7% van de patiënten fibrinolytica (fibrinespecifiek: 68,7%, niet-fibrinespecifiek: 31,1%), 89,5% heparine, 78,7% bètablokkers, 54,7% ACE-remmers en 63% statines.
vijftien procent (15,0%) van de patiënten in de clopidogrelgroep en 21,7% van de patiënten in de placebogroep bereikten het primaire eindpunt, hetgeen een absolute reductie van 6 vertegenwoordigt.7% en een odds reductie van 36% in het voordeel van clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p < 0,001), voornamelijk gerelateerd aan een reductie in afgesloten infarctgerelateerde arteriën. Dit voordeel was consistent in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, waaronder de leeftijd en het geslacht van de patiënten, de infarctlocatie en het gebruikte type fibrinolyticum of heparine.
de 2×2 factorial design COMMIT-studie omvatte 45.852 patiënten die zich binnen 24 uur na het begin van de symptomen van vermoedelijke MI met ondersteunende ECG-afwijkingen (d.w.z. St-verhoging, St-depressie of linker bundeltakblok) voordeden. De patiënten kregen clopidogrel (75 mg/dag, n=22.961) of placebo (n=22.891), in combinatie met ASA (162 mg/dag), gedurende 28 dagen of tot ontslag uit het ziekenhuis. De co-primaire eindpunten waren overlijden door welke oorzaak dan ook en het eerste optreden van een nieuw infarct, beroerte of overlijden. De populatie bestond uit 27,8% vrouwen, 58,4% patiënten ≥ 60 jaar (26% ≥ 70 jaar) en 54,5% patiënten die fibrinolytica kregen.Clopidogrel verminderde significant het relatieve risico op overlijden, ongeacht de oorzaak, met 7% (p=0,029), en het relatieve risico van de combinatie van een nieuw infarct, beroerte of overlijden met 9% (p=0.002), wat neerkomt op een absolute reductie van respectievelijk 0,5% en 0,9%. Dit voordeel was consistent in leeftijd, geslacht en met of zonder fibrinolytica en werd al na 24 uur waargenomen.
De-escalatie van P2Y12-Inhibitor AgentsinACS
het overschakelen van een meer potente P2Y12-receptorremmer naar clopidogrel in combinatie met aspirine na de acute fase in ACS is geëvalueerd in twee gerandomiseerde, door de onderzoeker gesponsorde studies (ISS) – TOPIC en TROPICAL-ACS – met klinische gegevens.
het klinisch voordeel van de meer krachtige P2Y12-remmers, ticagrelor en prasugrel, in hun pivotal studies is gerelateerd aan een significante afname van recidiverende ischemische voorvallen (waaronder acute en subacute stenttrombose (ST), myocardinfarct (MI) en dringende revascularisatie). Hoewel het ischemisch voordeel consistent was gedurende het eerste jaar, werd een grotere afname van het ischemisch recidief na ACS waargenomen gedurende de eerste dagen na de start van de behandeling. Post-hoc analyses daarentegen toonden statistisch significante toenames aan in het bloedingsrisico met de meer krachtige P2Y12 – remmers, voornamelijk optredend tijdens de onderhoudsfase, na de eerste maand post-ACS. TOPIC en TROPICAL-ACS werden ontworpen om te onderzoeken hoe de bloedingen kunnen worden beperkt met behoud van de werkzaamheid.
onderwerp (Timing van Bloedplaatjesremming na acuut coronair syndroom)
dit gerandomiseerde, open-label onderzoek omvatte ACS-patiënten die PCI nodig hadden. Patiënten die aspirine en een meer krachtige P2Y12-Blokker kregen en zonder bijwerking na één maand, kregen de opdracht om over te schakelen op een vaste dosis aspirine plus clopidogrel (de-geëscaleerde duale plaatjesaggregatieremmers (DAPT)) of op voortzetting van hun medicijnregime (onveranderd DAPT).
in totaal werden 645 van de 646 patiënten met STEMI of NSTEMI of instabiele angina geanalyseerd (gedeëscaleerde DAPT (n=322); onveranderd DAPT (n=323)). De Follow-up na één jaar werd uitgevoerd voor 316 patiënten (98,1%) in de gedeëscaleerde DAPT-groep en 318 patiënten (98,5%) in de onveranderd DAPT-groep. De mediane follow-up voor beide groepen was 359 dagen. De kenmerken van het onderzochte cohort waren vergelijkbaar in de 2 groepen.
het primaire resultaat, samengesteld uit cardiovasculair overlijden, beroerte, dringende revascularisatie en BARC (bloeding Academic Research Consortium) bloeding ≥2 na 1 jaar na ACS, kwam voor bij 43 patiënten (13,4%) in de gedeëscaleerde DAPT-groep en bij 85 patiënten (26,3%) in de onveranderd DAPT-groep (p<0,01). Dit statistisch significant verschil werd voornamelijk veroorzaakt door minder bloedingsvoorvallen, waarbij geen verschil werd gemeld in ischemische eindpunten (p=0.36), terwijl BARC ≥2 bloedingen minder vaak voorkwamen in de gedeëscaleerde DAPT-groep (4,0%) versus 14,9% in de onveranderd DAPT-groep (P<0,01). Bloedingen gedefinieerd als alle BARC kwamen voor bij 30 patiënten (9,3%) in de gedeëscaleerde DAPT-groep en bij 76 patiënten (23,5%) in de onveranderd DAPT-groep (P<0,01).
TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary syndromen)
deze gerandomiseerde, open-label studie omvatte 2.610 biomarker-positieve ACS-patiënten na succesvolle PCI. De patiënten werden gerandomiseerd naar prasugrel 5 of 10 mg/dag (dag 0-14) (n=1309), of prasugrel 5 of 10 mg/dag (dag 0-7) en vervolgens gedeëscaleerd naar clopidogrel 75 mg/dag (dag 8-14) (n=1309), in combinatie met ASA (<100 mg/dag). Op dag 14 werd de bloedplaatjesfunctietest (PFT) uitgevoerd. De patiënten met alleen prasugrel werden gedurende 11,5 maanden met prasugrel behandeld.
de gedeëscaleerde patiënten ondergingen een HPR-test (high bloedplaatjes reactivity). Als HPR≥46 eenheden, werden de patiënten gedurende 11,5 maanden teruggezet naar prasugrel 5 of 10 mg/dag; indien HPR<46 eenheden kregen, bleven de patiënten de behandeling met clopidogrel 75 mg/dag gedurende 11,5 maanden voortzetten. Daarom werden in de geleide de-escalatie-arm patiënten behandeld met prasugrel (40%) of clopidogrel (60%). Alle patiënten kregen aspirine en werden één jaar gevolgd.
het primaire eindpunt (de gecombineerde incidentie van CV overlijden, MI, beroerte en BARC bloeding graad ≥2 na 12 maanden) werd bereikt met non-inferioriteit. Vijfennegentig patiënten (7%) in de geleide de-escalatiegroep en 118 patiënten (9%) in de controlegroep (p non-inferioriteit=0,0004) hadden een voorval. De geleide de-escalatie resulteerde niet in een verhoogd gecombineerd risico op ischemische voorvallen (2,5% in de de-escalatiegroep Versus 3,2% in de controlegroep; p non-inferioriteit=0,0115), noch in het belangrijkste secundaire eindpunt van BARC-bloeding ≥2 ((5%) in de de-escalatiegroep versus 6% in de controlegroep (p=0,23)). De cumulatieve incidentie van alle bloedingen (BARC – klasse 1 tot 5) was 9% (114 voorvallen) in de geleide de-escalatiegroep versus 11% (137 voorvallen) in de controlegroep (p=0,14).
atriumfibrilleren
de actieve-W-en actieve-A-onderzoeken, afzonderlijke onderzoeken in het actieve programma, omvatten patiënten met atriumfibrilleren (AF) die ten minste één risicofactor voor vasculaire voorvallen hadden. Op basis van inclusiecriteria namen artsen patiënten op in ACTIVE-W als ze kandidaten waren voor vitamine K-antagonist (VKA) – therapie (zoals warfarine). De ACTIVE-a-studie omvatte patiënten die geen VKA-therapie konden krijgen omdat ze de behandeling niet konden of niet wilden ontvangen.
het actief-W-onderzoek toonde aan dat behandeling met antistollingsmiddelen met vitamine K-antagonisten werkzamer was dan met clopidogrel en ASA.
de ACTIVE-A studie (N=7.554) was een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek waarin clopidogrel 75 mg/dag + ASA (N=3.772) werd vergeleken met placebo + ASA (n=3.782). De aanbevolen dosis voor ASA was 75 tot 100 mg / dag. Patiënten werden tot 5 jaar behandeld.
patiënten gerandomiseerd in het actieve programma waren patiënten met gedocumenteerde AF, d.w.z. permanente AF of ten minste 2 episodes van intermitterende AF in de afgelopen 6 maanden, en had ten minste een van de volgende risicofactoren: leeftijd ≥ 75 jaar of leeftijd 55 tot 74 jaar en ofwel diabetes mellitus waarvoor medicamenteuze behandeling nodig was, of gedocumenteerde eerdere MI of gedocumenteerde coronaire hartziekte; behandeld voor systemische hypertensie; eerdere beroerte, transient ischemic attack (TIA), of niet-CZS systemische embolus; linkerventrikeldysfunctie met linkerventrikelejectiefractie <45%; of gedocumenteerde perifere vasculaire ziekte. De gemiddelde CHADS2 score was 2,0 (range 0 -6).
de belangrijkste uitsluitingscriteria voor patiënten waren gedocumenteerde ulcus pepticum in de voorafgaande 6 maanden; voorafgaande intracerebrale bloeding; significante trombocytopenie (aantal bloedplaatjes < 50 x 109/l); noodzaak van clopidogrel of orale anticoagulantia (OAC); of intolerantie voor een van de twee bestanddelen.
drieënzeventig procent (73%) van de patiënten die deelnamen aan de ACTIVE-a-studie konden geen VKA nemen vanwege de beoordeling door de arts, het onvermogen om te voldoen aan de INR-controle (international normalised ratio), predispositie voor vallen of hoofdletsel, of specifiek risico op bloedingen; voor 26% van de patiënten was de beslissing van de arts gebaseerd op de onwil van de patiënt om VKA in te nemen.
de patiëntenpopulatie omvatte 41,8% vrouwen. De gemiddelde leeftijd was 71 jaar, 41,6% van de patiënten was ≥75 jaar. In totaal kreeg 23,0% van de patiënten antiaritmica, 52,1% bètablokkers, 54.6% ACE-remmers en 25,4% statines.
het aantal patiënten dat het primaire eindpunt bereikte (tijd tot het eerste optreden van CVA, MI, niet-CZS systemische embolie of vasculaire dood) was 832 (22,1%) in de groep behandeld met clopidogrel + ASA en 924 (24,4%) in de placebo + ASA groep (relatieve risicoreductie van 11,1%; 95% CI van 2,4% tot 19,1%; p=0,013), voornamelijk als gevolg van een grote afname in de incidentie van beroertes. Beroertes kwamen voor bij 296 (7,8%) patiënten die clopidogrel + ASA kregen en bij 408 (10,8%) patiënten die placebo + ASA kregen (relatieve risicoreductie, 28,4%; 95% CI, 16,8% tot 38.3%; p = 0,00001).
pediatrische patiënten
in een dosisescalatiestudie met 86 pasgeborenen of zuigelingen tot 24 maanden oud met een risico op trombose (PICOLO), werd clopidogrel geëvalueerd bij opeenvolgende doses van 0,01, 0,1 en 0,2 mg/kg bij pasgeborenen en zuigelingen en 0,15 mg/kg alleen bij pasgeborenen. De dosis van 0,2 mg/kg bereikte de gemiddelde procentuele remming van 49,3% (5 µM ADP-geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie) die vergelijkbaar was met die van volwassenen die 75 mg Plavix per dag innamen.
in een gerandomiseerde, dubbelblinde studie met parallelgroepen (klarinet) werden 906 pediatrische patiënten (neonaten en zuigelingen) met een cyanotische congenitale hartziekte, verzadigd met een systemische naar pulmonale arteriële shunt, gerandomiseerd om clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) of placebo (n=439) te krijgen samen met gelijktijdige achtergrondtherapie tot het moment van de tweede fase van de operatie. De gemiddelde tijd tussen palliatie van de shunt en de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel was 20 dagen. Ongeveer 88% van de patiënten kreeg gelijktijdig ASA (bereik van 1 tot 23 mg / kg / dag). Er was geen significant verschil tussen de groepen in het primaire samengestelde eindpunt van overlijden, shunttrombose of cardiale interventie vóór de leeftijd van 120 dagen na een voorval dat als trombotisch werd beschouwd (89 voor de clopidogrel-groep en 90 voor de placebogroep) (zie rubriek 4.2). Bloedingen waren de meest gemelde bijwerking in zowel de clopidogrel-als de placebogroep; er was echter geen significant verschil in de mate van bloeding tussen de groepen. In de follow-up van de veiligheid op lange termijn van deze studie kregen 26 patiënten met de shunt op de leeftijd van één jaar nog steeds clopidogrel tot 18 maanden. Tijdens deze langdurige follow-up werden geen nieuwe veiligheidsproblemen opgemerkt.
de onderzoeken met klarinet en PICOLO werden uitgevoerd met een bereide oplossing van clopidogrel. In een onderzoek naar de relatieve biologische beschikbaarheid bij volwassenen vertoonde de bereide oplossing van clopidogrel een vergelijkbare mate en een iets hogere absorptiesnelheid van de belangrijkste circulerende (inactieve) metaboliet in vergelijking met de toegelaten tablet.