Achtergrond
Benzodiazepines (BZD) zijn een zeer grote familie van geneesmiddelen voor het centrale zenuwstelsel (CZS). Deze groep bestaat uit diazepam, chloordiazepoxide, flurazepam, clonazepam, midazolam en alprazolam. Enkele van de merknamen in deze categorie, Valium®, Dalmane®, Librium®, Klonopin®, Xanax® en Versed®, bestaan al lang. Alle BZD ‘ s zijn geclassificeerd als schema IV gereguleerde stoffen, die afhankelijkheid, tolerantie en misbruik kunnen veroorzaken. Chronische blootstelling-geassocieerde toxische effecten zijn secundair aan de aanwezigheid van het geneesmiddel en metabolieten en omvatten depressieve mentale toestand, ataxie, vertigo, duizeligheid, vermoeidheid, verminderde motorische coördinatie, verwardheid, desoriëntatie en anterograde amnesie. Paradoxale effecten van psychomotorische opwinding, delirium en agressiviteit komen ook voor. Deze chronische effecten komen vaker voor bij ouderen, kinderen en patiënten met nier-of leverziekte.
Diazepam (Valium®), een BZD-derivaat, is een koploper in deze familie; het is zeer bekend om zijn psycholeptische en anxiolytische acties. Het is een kristallijne vaste stof, zeer lichtjes oplosbaar in water, oplosbaar in alcohol, en vrij oplosbaar in chloroform. Het wordt hoofdzakelijk gebruikt in behandeling van bezorgdheidswanorde, beslagleggingen, en status epilepticus. Levercytochroom P450 enzymen metaboliseren diazepam en zeer weinig onveranderd geneesmiddel wordt geëlimineerd in de urine. Hepatische n-demethylering resulteert in de vorming van de actieve metaboliet desmethyldiazepam (of nordiazepam). Deze metaboliet wordt gehydroxyleerd tot oxazepam, dat geconjugeerd is aan oxazepam-glucuronide (de minder belangrijke metaboliet is temazepam). De belangrijkste werkzame stoffen in het bloed zijn diazepam en desmethyldiazepam. Uitscheiding in de urine van diazepam is voornamelijk in de vorm van sulfaat-en glucuronideconjugaten en is verantwoordelijk voor het merendeel van de ingenomen dosis. Diazepam wordt in significante hoeveelheden in de moedermelk en in zweet in nanogramhoeveelheden uitgescheiden. Valium is gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor diazepam, pediatrische patiënten en patiënten met myasthenia gravis, ernstige respiratoire insufficiëntie, ernstige leverinsufficiëntie, zwangerschap en slaapapneu syndroom. Diazepam kan niet worden geclassificeerd met betrekking tot de carcinogeniteit bij de mens (groep 3). De meest voorkomende bijwerkingen zijn ataxie, euforie (3%, rectale gel), incoördinatie (3%, rectale gel), slaperigheid, huiduitslag (3%, rectale gel) en diarree (4%, rectale gel).
chloordiazepoxide (Librium®) wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever en heeft een zeer lange halfwaardetijd. Naast zijn gebruik als anxiolytic, wordt het ook gebruikt in de syndromen van de alcoholterugtrekking. De leverbeschadiging door BZD is waarschijnlijk te wijten aan een zelden geproduceerde intermediaire metaboliet. Zoals bij andere BZD is behandeling met chloordiazepoxide niet geassocieerd met verhogingen van serumaminotransferase of alkalische fosfatase, en klinisch manifeste leverbeschadiging door deze BZD is gemeld, maar is zeer zeldzaam. De typische anxiolytische activiteit van de BZDs wordt gemedieerd door hun vermogen om gamma-aminoboterzuur (GABA)-gemedieerde remming van synaptische transmissie door binding aan de GABAA-receptor te verbeteren. Het gebruik van chloordiazepoxide in de Verenigde Staten begon in de jaren 1960, en het genoot Populariteit voor vele jaren. Het is geen algemeen voorgeschreven BZD meer, die door andere BZDs met gunstiger farmacokinetiek, halveringstijd, en tolerantie zijn vervangen. De gemeenschappelijkste bijwerkingen van chlordiazepoxide zijn dosis verwant en omvatten slaperigheid, lethargie, ataxie, dysartrie, en duizeligheid. Tolerantie ontwikkelt zich aan de meeste van deze bijwerkingen en aan de anxiolytic gevolgen ook. Enkele sterfgevallen zijn gemeld bij doses hoger dan 700 mg met chloordiazepoxide.
Flurazepam (Dalmane®), ook beschikbaar in hydrochloridevorm, is beschikbaar in meerdere generieke vormen en voorheen onder de merknaam Dalmane®. Het gebruik van flurazepam in de Verenigde Staten begon in 1970 voor het beheer op korte termijn van slapeloosheid. Net als chlordiazepoxide, flurazepam was een uitgebreid voorgeschreven medicijn voor slaap, maar niet meer dezelfde populariteit heeft. Het is een oraal toegediende BZD voor de behandeling van slapeloosheid. Blootstelling aan Flurazepam is niet geassocieerd met verhogingen van serumaminotransferase of alkalische fosfatase; klinisch manifeste leverbeschadiging door Flurazepam is gemeld, maar is zeer zeldzaam. Flurazepam wordt in de lever uitgebreid gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet, die vervolgens in de urine wordt uitgescheiden. De sederende en slaapverwekkende activiteit van deze verbinding volgt de BZD-regels zoals eerder beschreven. Flurazepam, is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (US Food and Drug Administration (FDA) Categorie X). De veiligheid en werkzaamheid van flurazepam bij kinderen jonger dan 15 jaar zijn niet vastgesteld. De resterende effecten van een enkele dosis zijn prominenter na diazepam, lorazepam en nitrazepam dan na flurazepam en triazolam. Tijdens herhaalde toediening kunnen de effecten van flurazepam langer dan 10 uur aanhouden.
Clonazepam (Klonopin®) werd in 1997 in de Verenigde Staten goedgekeurd als anti-epilepticum; jaarlijks worden meer dan 20 miljoen recepten ingevuld. Clonazepam is momenteel geïndiceerd voor de behandeling van afwezigheidsaanvallen en myoclonische aanvallen bij kinderen en gegeneraliseerde aanvallen bij zowel volwassenen als kinderen. Clonazepam is effectief in status epilepticus, maar diazepam en lorazepam hebben de voorkeur vanwege hun langere halfwaardetijd. Clonazepam wordt ook gebruikt voor rusteloze been syndroom, dysarthria, Tic wanorde, paniekwanorde, en scherpe manie. De bijwerkingen van clonazepam zijn dosisgerelateerd en omvatten slaperigheid, lethargie, ataxie, dysartrie en duizeligheid. Tolerantie ontwikkelt zich voor deze bijwerkingen, maar tolerantie kan zich ook ontwikkelen voor de antiseizure effecten. Net als bij andere BZD wordt Clonazepam zelden geassocieerd met verhogingen van serum alanine transaminase (ALAT), en klinisch manifeste leverbeschadiging door clonazepam is uiterst zeldzame vorming. Overdosering van clonazepam kan veel bijwerkingen veroorzaken, zoals slaperigheid (∼37% van de patiënten), verwardheid, ataxie, verminderde reflexen of coma. De FDA-analyse van het zwangerschapsrisico heeft Klonopin gecategoriseerd als categorie D. klonopinmetabolites worden uitgescheiden door de nieren; om een overmatige accumulatie te voorkomen, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van het geneesmiddel aan patiënten met een verminderde nierfunctie.Midazolam (Versed®) werkt op het niveau van de limbische, thalamische en hypothalamische gebieden van het CZS door versterking van GABA (remmende neurotransmitter), voornamelijk door vermindering van de neurale celactiviteit in alle gebieden van het CZS. De bezorgdheid wordt verminderd door corticale en limbische opwinding te remmen. Midazolam bevordert ontspanning door remming van de spinale motorische reflexroute en onderdrukt ook de spier-en motorische zenuwfunctie direct. Het werkt ook als een anticonvulsivum en versterkt presynaptische remmingen van neuronen, waardoor de verspreiding van elektrische activiteit wordt beperkt. Midazolam heeft tweemaal de affiniteit voor benzodiazepine-receptoren dan diazepam en heeft sterkere amnesische effecten. Het is kortwerkend en ongeveer drie tot vier keer krachtiger dan diazepam. Het kan foetale toxiciteit veroorzaken wanneer toegediend aan zwangere vrouwen, maar de potentiële voordelen van het gebruik van de drug kan aanvaardbaar zijn in bepaalde voorwaarden ondanks de mogelijke risico ‘ s voor de foetus. Midazolam passeert de placenta en wordt gedistribueerd in vruchtwater bij dieren en mensen (FDA zwangerschapscategorie D). Midazolam is gedetecteerd in maternaal veneus serum, navelvormig veneus serum, navelvormig arterieel serum en vruchtwater bij mensen. Het is echter niet bekend of midazolam wordt gedistribueerd in melk. Het wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever en de darmen door humaan cytochroom P450 IIIA4 (CYP3A4) tot zijn farmacologisch actieve metaboliet, α-hydroxymidazolam, gevolgd door glucuronidatie van de α-hydroxylmetaboliet die aanwezig is in ongeconjugeerde en geconjugeerde vormen in humaan plasma. Het α-hydroxymidazolamglucuronide wordt vervolgens in de urine uitgescheiden. Voordat bèta-glucuronidase en sulfatase worden gedeconjugeerd, is er geen significante hoeveelheid van het oorspronkelijke geneesmiddel of de oorspronkelijke metabolieten uit de urine extraheerbaar, wat erop wijst dat de urinaire metabolieten voornamelijk als conjugaten worden uitgescheiden. Midazolam wordt ook gemetaboliseerd tot twee andere minder belangrijke metabolieten: 4-hydroxymetaboliet (ongeveer 3% van de dosis) en 1,4-dihydroxymetaboliet (ongeveer 1% van de dosis) worden in kleine hoeveelheden in de urine uitgescheiden als conjugaten. Verminderde ademhalingsfrequentie (23%) en apneu (15%) zijn de twee belangrijkste bijwerkingen.
Alprazolam (Xanax®) is een oraal verkrijgbare benzodiazepine die voornamelijk wordt gebruikt voor de behandeling van angst-en paniekstoornissen. Alprazolam kwam in gebruik in de Verenigde Staten in 1981, en meer dan 40 miljoen recepten worden elk jaar gevuld. Extended-release vormen zijn beschikbaar voor dit medicijn. De meest voorkomende bijwerkingen van alprazolam zijn dosisgerelateerd en omvatten slaperigheid, lethargie, ataxie, dysartrie en duizeligheid. Tolerantie ontwikkelt zich voor deze bijwerkingen, maar tolerantie kan zich ook ontwikkelen voor de anxiolytische effecten. Alprazolam zoals andere BZD wordt zelden geassocieerd met serum ALAT verhogingen, en klinisch duidelijke leverbeschadiging van alprazolam is uiterst zeldzaam. Leverbeschadiging is meestal licht tot matig van ernst en zelf beperkt. Alprazolam wordt gemetaboliseerd in rat en menselijke lever door p4503a1 en P4503A4, respectievelijk, aan 4-hydroxy alprazolam (4-OHALP, farmacologisch minder actief) en alpha-hydroxy alprazolam (alpha-OHALP, farmacologisch actiever), en relatieve hoeveelheden alpha-OHALP gevormd in de hersenen zijn gevonden om hoger te zijn dan in lever.Een overdosis BZD bij volwassenen gaat vaak gepaard met coingestie van andere CZS-depressiva, die synergetisch werken om de toxiciteit te verhogen. Ouderen en zeer jonge kinderen zijn gevoeliger voor de CZS-depressieve werking. Intraveneuze toediening van zelfs therapeutische doses van BZDs kan apneu en hypotensie veroorzaken. Afhankelijkheid kan zich ontwikkelen bij regelmatig gebruik van BZDs, zelfs in therapeutische doses voor korte periodes, terwijl fysieke en psychologische afhankelijkheid wanneer toegediend in hoge doses voor langere perioden. Als BZD na regelmatig gebruik abrupt wordt gestaakt, kunnen ontwenningsverschijnselen ontstaan.
de klinische manifestaties van het ontwenningssyndroom zijn vergelijkbaar met die geassocieerd met de ontwenning van andere sedatieve hypnotische en CZS depressieve middelen. De lange halfwaardetijd en de aanwezigheid van actieve metabolieten resulteren in een vertraagde aanvang van de symptomen. De symptomen zijn angst, slapeloosheid, prikkelbaarheid, verwarring, anorexia, misselijkheid en braken, tremoren, hypotensie, hyperthermie en spierspasmen. Ernstige ontwenningsverschijnselen zijn epileptische aanvallen en overlijden. De behandeling om ontwenning te voorkomen en symptomen te minimaliseren is om de dosis diazepam gedurende 2-4 weken langzaam te verminderen.